一种高效立体选择性α-糖苷化产物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高效立体选择性α

【技术实现步骤摘要】
一种高效立体选择性
α
‑
糖苷化产物的合成方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，涉及远程参与作用，具体涉及一种高效立体选择性α
‑
糖苷化产物的合成方法。

技术介绍

[0002]α构型的葡萄糖、2脱氧糖以及2
‑
脱氧
‑2‑
氨基糖广泛存在于自然界，也广泛分布在药物分子，是构成抗生素、肝素、阿卡波糖等药物的重要结构单元，在药物研究中具有重要作用。由于其广泛的分布性和重要的药理活性，高效地选择性合成α构型的葡萄糖、2
‑
脱氧糖以及2
‑
脱氧
‑2‑
氨基糖的方法对新药的研发具有重要意义。
[0003]众所周知，对于β糖苷键的构建，最常用的方法是依靠邻基参与作用，该作用通常在糖上引入2
‑
OAc，2
‑
OBz等酰基，而α糖苷键的构建，常常依靠异头位效应，即在没有邻基参与等其他因素的影响下，由于糖环自身导致的电子排斥和反键轨道等原因，更倾向于生成热力学稳定的α异构体，但很遗憾的是此方法对糖苷键的控制程度非常有限，α
‑
糖苷键立体选择性差和底物适用性不佳。

技术实现思路

[0004]针对现有的α糖苷键选择性合成方法的不足，本专利技术提供一种高效立体选择性α
‑
糖苷化合物的合成方法，以解决现有方法对该类糖苷键立体选择性差和底物适用性不佳等问题。
[0005]一种高效立体选择性α
‑
糖苷化产物的合成方法，将式Ⅰ所示糖基给体、式Ⅱ所示糖基受体溶于反应溶剂，加入新鲜活化的分子筛，将反应体系置于适宜温度下，加入催化剂反应至完全，加入三乙胺淬灭反应，经过滤、真空浓缩和柱层析，即得到式Ⅲ相应的糖苷化产物，其反应通式如下：
[0006][0007]其中，式Ⅰ和式Ⅲ中的X为2位C处的取代基，X选自H、N3或OBn，
[0008]式Ⅰ和式Ⅲ中的n代表2位处C的个数，n为1或0。
[0009]式Ⅰ和式Ⅲ中亚酰胺的Y选自F、Cl或Br，优选为F；
[0010]式Ⅰ和式Ⅲ中与亚酰胺的N相连的芳香环Ar为苯环、取代苯环或杂环；优选的，所述取代苯环的取代基选自甲基、溴、氯，所述杂环为吡啶、咪唑、嘧啶或吡咯；
[0011]式Ⅱ所示糖基受体为ROH；
[0012]式Ⅱ和式Ⅲ中所述R选自以下结构：
[0013][0014]进一步的，式Ⅰ和式Ⅲ中为吡喃型糖类(n＝0)或呋喃型糖类(n＝1)的葡萄糖、半乳糖、甘露糖、2
‑
叠氮糖或2
‑
去氧糖(X＝H,N
3 or OBn)。
[0015]进一步的，式Ⅰ所示和式Ⅲ中的保护基PG为苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、乙酰基(Ac)、烯丙基(All)或叔丁基二甲基硅醚(TBS)的任意一种或两种，优选的，式Ⅰ和式Ⅲ中的保护基PG为苄基；所述保护基PG的数量为1或2；
[0016]式Ⅰ所示糖基给体的离去基团Le为N
‑
苯基
‑
三氟乙酰亚胺酯、三氯乙酰亚胺酯、硫苷(CAS号：1384270
‑
00
‑
1)或邻炔基苯甲酸酯，优选为N
‑
苯基
‑
三氟乙酰亚胺酯或三氯乙酰亚胺酯。
[0017]进一步的，所述反应溶剂为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯苯、甲苯、三氟甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或乙醚中的一种或两种，优选为二氯甲烷或二氯甲烷和乙醚的混合；
[0018]所述分子筛为MS、MS或MS；
[0019]所述温度为
‑
40℃～25℃，优选为
‑
20℃～25℃；
[0020]所述催化剂为TMSOTf、TBSOTf、TfOH、BF3.Et2O或PPh3AuNTf2中的一种或两种，优选为TMSOTf或TBSOTf。
[0021]进一步的，N
‑
苯基
‑
三氟乙酰亚酰胺(PTFAI)的远程参与基团，安装不局限于6位羟基，同样适用于2
‑
OH、3
‑
OH和4
‑
OH。
[0022]进一步的，式Ⅰ所示糖基给体和式Ⅱ所示糖基受体ROH的摩尔比为(1.2～2)：(1～1.5)。
[0023]进一步的，式Ⅱ所示糖基受体ROH与有机溶剂的摩尔体积比为0.01～0.1mol/L。
[0024]进一步的，所述催化剂的摩尔加入量为式Ⅰ所示糖基给体摩尔量的5％～100％。
[0025]进一步的，式Ⅰ所示的糖基给体选自以下任一结构的化合物：
[0026][0027]本专利技术的糖基受体可以根据目标化合物进行常规选择。
[0028]在一些实施例中，优选的一种高效立体选择性α
‑
糖苷化合物的合成方法中，式Ⅲ所示糖苷化产物包括
Ⅲ‑
1～
Ⅲ‑
14所示部分结构：
[0029][0030][0031]进一步的，式Ⅰ所示糖基给体合成路线为：
[0032][0033]或者为：
[0034][0035]在一些实施例中，优化的糖基给体制备的方法包括以下步骤：
[0036](1)室温下，将式(a)所示给体溶于甲醇、二氯甲烷的混合溶液中，向反应体系中加入甲醇钠调pH值为碱性，室温搅拌至TLC显示反应完全得到反应体系；
[0037](2)向反应体系中加入阳离子交换树脂中和至pH值为中性后，经过滤、真空浓缩和柱层析，得到式(b)所示1，6位羟基同时裸露的糖基给体；
[0038](3)上述给体溶于丙酮溶液，加入N
‑
苯基
‑
三氟乙酰氯和无水碳酸钾，置于50℃反
应至TLC显示反应完全，经过滤、真空浓缩和柱层析即得式Ⅰ所示糖苷化给体。
[0039]另一些实施例中，优化的糖基给体制备的方法包括以下步骤：
[0040](1)室温下，将式(c)所示给体溶于四氢呋喃，向反应体系中加入水、三苯基膦氢溴酸盐，室温搅拌至TLC显示反应完全，经过滤、真空浓缩和柱层析，得到式(d)所示1，6位羟基同时裸露的糖基给体；
[0041](2)上述给体溶于丙酮溶液，加入N
‑
苯基
‑
三氟乙酰氯和无水碳酸钾，置于50℃反应至TLC显示反应完全，经过滤、真空浓缩和柱层析即得式Ⅰ所示糖苷化给体。
[0042]本专利技术合成方法在糖基给体上连接N
‑
苯基
‑
三氟乙酰亚酰胺(PTFAI)，利用PTFAI基团在糖苷化反应过程中的远程参与作用，类似于邻基参与作用形成大位阻的环状屏蔽结构，能够巧妙地屏蔽β面，促进受体偏向于α面的进攻，从而可以获得优秀的α选择性。
[0043]相比现有技术，本专利技术具有如下有益效果：
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高效立体选择性α
‑
糖苷化合物的合成方法，其特征在于，将式Ⅰ所示糖基给体、糖基受体溶于反应溶剂，加入新鲜活化的分子筛，将反应体系置于适宜温度下，加入催化剂反应至完全，加入三乙胺淬灭反应，经过滤、真空浓缩和柱层析，即得到式Ⅲ相应的糖苷化产物，其反应通式如下：其中，X选自H、N3或OBn；Y选自F、Cl或Br，优选为F；式Ⅰ和式Ⅲ中与亚酰胺的N相连的Ar为苯环、取代苯环或杂环；优选的，所述取代苯环的取代基选自甲基、溴、氯，所述杂环为吡啶、咪唑、嘧啶或吡咯；式Ⅱ所示糖基受体为ROH；n为1或0。2.根据权利要求1所述高效立体选择性α
‑
糖苷化合物的合成方法，其特征在于，式Ⅰ和式Ⅲ为吡喃型糖类或呋喃型糖类的葡萄糖、半乳糖、甘露糖、2
‑
叠氮糖或2
‑
去氧糖。3.根据权利要求1所述高效立体选择性α
‑
糖苷化合物的合成方法，其特征在于，式Ⅰ所示和式Ⅲ中的保护基PG为苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、烯丙基或叔丁基二甲基硅醚的任意一种或两种，优选的，式Ⅰ和式Ⅲ中的保护基PG为苄基；所述保护基PG的数量为1或2；式Ⅰ所示糖基给体的离去基团Le为N
‑
苯基
‑
三氟乙酰亚胺酯、三氯乙酰亚胺酯、硫苷或邻炔基苯甲酸酯，优选为N
‑
苯基
‑
三氟乙酰亚胺酯或三氯乙酰亚胺酯。4.根据权利要求1所述高效立体选择性α
‑
糖苷化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯苯、甲苯、三氟甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或...

【专利技术属性】
技术研发人员：李微，宋莹莹，刘傲，周悦尔，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：