一种提高磷酸替米考星质量的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种提高磷酸替米考星质量的生产方法，该方法在乙酸丁酯萃取20

【技术实现步骤摘要】
一种提高磷酸替米考星质量的生产方法


[0001]本专利技术涉及一种提高磷酸替米考星质量的生产方法，属于生物兽药制备


技术介绍

[0002]磷酸替米考考星是替米考星(Tilmicosin)与磷酸形成的磷酸盐；结构式如下式Ⅰ所示，是20世纪80年代由英国公司开发成功的一种由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治，特别是畜禽呼吸道疾病，如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗；具有与泰乐菌素类似的分子结构和抗菌谱，但对某些病原菌的抗菌活性比泰乐菌素更强，近年来，磷酸替米考星合成路线已趋于成熟，主要起始原料为酒石酸泰乐菌素生与磷酸泰乐菌素。
[0003][0004]目前，国内的替米考星的合成路线主要有两条。一条是泰乐菌素发酵液经过预处理后，经过甲酰基胺化还原，再在酸性条件下水解生成替米考星，如中国专利CN102659878A公开的一种利用泰乐菌素发酵液合成替米考星及磷酸替米考星的方法，该方法由于碳霉糖还未水解掉直接胺化，空间位阻效应导致胺化不完全，杂质超标。另外一种是磷酸泰乐菌素先在酸性水溶液中水解，再与3,5
‑
二甲基哌啶进行胺化反应，如CN105837648A公开了一种磷酸替米考星的制备方法，以酒石酸泰乐菌素为原料，经过酸性条件下水解、碱化萃取、胺化、加入五氧化二磷和少量水进行磷酸化，充分搅拌使其成盐，至固体析出完全后离心分离，真空干燥得磷酸替米考星。
[0005]上述两种方法，在胺化前均是通过有机溶剂萃取自然分层后再进行胺化，该操作时间长，乙酸丁酯内水分残留量多，最终导致成品杂质多、纯度低；同时萃取用有机溶剂的夹带会影响胺化反应，进一步导致成品杂质多。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种提高磷酸替米考星质量的生产方法，本专利技术的方法可以有效降低杂质，提高磷酸替米考星纯度，且该方法工艺简单，成本低，工序短，
易于推广利用，经过该专利技术可以将磷酸替米考星总杂平均降低3.0％；含量平均提高4％。
[0007]本专利技术是通过如下技术方案实现的：
[0008]一种提高磷酸替米考星质量的生产方法，该方法包括将酒石酸泰乐菌素浓缩液经过乙酸丁酯萃取、胺化合成、酸提水解、脱色、结晶、磷酸萃取、真空干燥得到替米考星；
[0009]其中，乙酸丁酯萃取为以乙酸丁酯为萃取剂对酒石酸泰乐菌素浓缩液进行逆流萃取，收集萃取液，酒石酸泰乐菌素浓缩液与乙酸丁酯的体积比为10～11：4～4.5，萃取温度40～50℃，萃取pH控制在7.0～10.0；
[0010]所述胺化合成为加入3，5
‑
二甲基哌啶、甲酸和有机溶剂进行胺化反应；
[0011]在乙酸丁酯萃取20
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40min后，胺化合成前，向萃取液中加入无水硫酸钠进行搅拌处理，然后过滤去除无水硫酸钠，再进行胺化合成。
[0012]根据本专利技术优选的，无水硫酸钠加入量为萃取液质量的5.0
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12.0％。
[0013]最为优选的，无水硫酸钠加入量为萃取液质量的8.0％。
[0014]根据本专利技术优选的，搅拌处理时间为30
‑
60min。
[0015]最为优选的，搅拌处理时间为50min。
[0016]根据本专利技术优选的，胺化合成中，泰乐菌素与3，5
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二甲基哌啶的摩尔比为1:1～1.5。
[0017]根据本专利技术优选的，胺化合成中，泰乐菌素与甲酸的摩尔比为1:1～1.5。
[0018]根据本专利技术优选的，胺化合成中，甲酸与有机溶剂的质量比为1:10～15，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
[0019]根据本专利技术优选的，胺化合成中，反应温度为60～80℃。
[0020]根据本专利技术优选的，胺化合成中，反应时间为2～4小时。
[0021]本专利技术在乙酸丁酯萃取20
‑
40min后，胺化合成前，向萃取液中加入无水硫酸钠进行搅拌处理，一方面极大的缩短了乙酸丁酯萃取静止分水的时间，另一方面大大去除了萃取液内部的水分，在特定时机加入特定量的无水硫酸钠，使萃取液中的水分低于2.0％，避免了后续胺化反应不充分，使胺化反应彻底，提高了磷酸替米考星的质量，胺化合成反应中泰乐菌素转化率可以达到99.5％，同时即使有无水硫酸钠的夹带对反应无任何影响，通过水洗即可去除，得到磷酸替米考星粉末总杂可以降低3.0个百分点。
[0022]无水硫酸钠加入量过多时会产生大量成本，堵塞设备，影响生产进度等多种后果。过少时无法充分去除乙酸丁酯内水分，保证胺化合成反应充分反应。从而无法实现降低杂质提高质量的目的。
[0023]本专利技术的技术特点及优点：
[0024]1、本专利技术在乙酸丁酯萃取20
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40min后，胺化合成前，向萃取液中加入无水硫酸钠进行搅拌处理，一方面极大的缩短了乙酸丁酯萃取静止分水的时间，原有工艺萃取静止分水需要5
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6小时，加入无水硫酸钠后分水时间30
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60min，降低了生产工时。另一方面大大去除了萃取液内部的水分，在特定时机加入特定量的无水硫酸钠，使萃取液中的水分低于2.0％，避免了后续胺化反应不充分，使胺化反应彻底，提高了磷酸替米考星的质量降低总杂3.0％。
[0025]2、本专利技术的方法对现有生产工艺和设备未造成冲突且操作简单易于执行，原料成本低。
具体实施方式
[0026]下面通过具体实施例对本专利技术做进一步说明，但不限于此。
[0027]实施例1
[0028]一种提高磷酸替米考星质量的生产方法，该方法如下：
[0029]1)以乙酸丁酯为萃取剂对酒石酸泰乐菌素浓缩液进行逆流萃取，收集萃取液，酒石酸泰乐菌素浓缩液与乙酸丁酯的体积比为10：4，萃取温度45℃，萃取pH控制在7.0；
[0030]2)加入乙酸丁酯萃取后，静止35min，弃去水相，得到乙酸丁酯萃取液5m3；
[0031]3)向萃取液中加入无水硫酸钠进行搅拌处理50min，然后过滤去除无水硫酸钠，再进行胺化合成；无水硫酸钠加入量为萃取液质量的8.0％；
[0032]4)向体系中加入3，5
‑
二甲基哌啶、甲酸和乙酸乙酯进行胺化反应，泰乐菌素与3，5
‑
二甲基哌啶的摩尔比为1:1；泰乐菌素与甲酸的摩尔比为1:1，甲酸与有机溶剂的质量比为1:10；反应温度为70℃，反应时间为3小时。
[0033]5)胺化反应结束后，进行酸提水解、脱色、结晶离心、磷酸萃取、使用高速离心喷雾干燥机对磷酸萃取液进行干燥处理，获得磷酸替米考星粉末。
[0034]实施例2
[0035]一种提高磷酸替米考星质量的生产方法，该方法如下：
[0036]1)以乙酸丁酯为萃取剂对酒石酸泰乐菌素浓缩液进行逆流萃取，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种提高磷酸替米考星质量的生产方法，该方法包括将酒石酸泰乐菌素浓缩液经过乙酸丁酯萃取、胺化合成、酸提水解、脱色、结晶、磷酸萃取、真空干燥得到替米考星；其中，乙酸丁酯萃取为以乙酸丁酯为萃取剂对酒石酸泰乐菌素浓缩液进行逆流萃取，收集萃取液，酒石酸泰乐菌素浓缩液与乙酸丁酯的体积比为10～11：4～4.5，萃取温度40～50℃，萃取pH控制在7.0～10.0；所述胺化合成为加入3，5
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二甲基哌啶、甲酸和有机溶剂进行胺化反应；在乙酸丁酯萃取20
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40min后，胺化合成前，向萃取液中加入无水硫酸钠进行搅拌处理，然后过滤去除无水硫酸钠，再进行胺化合成。2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，无水硫酸钠加入量为萃取液质量的5.0
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12.0％。3.根据权利要求1所述的生产方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐英彬，马虎，初翔飞，
申请(专利权)人：齐鲁制药内蒙古有限公司，
类型：发明
国别省市：