抗EGFR抗体药物偶联物制造技术

1.一种抗人表皮生长因子受体(hEGFR)抗体药物偶联物(ADC)，该偶联物包含通过接头的方式与抗人表皮生长因子(hEGFR)抗体连接的药物，其中该药物是根据结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)的Bcl‑xL抑制剂：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗EGFR抗体药物偶联物相关申请本申请要求于2016年6月8日提交的美国临时申请号62/347,416的优先权，以上文献的全部内容通过引用明确地并入本文。序列表本申请含有序列表，该序列表已以ASCII格式以电子方式提交且其全部内容以引用的方式并入本文中。所述ASCII复本创建于2017年6月2日，命名为117813-13420_SL.txt且大小为142,532字节。专利技术背景人表皮生长因子受体(也称为HER-1或Erb-B1，并且在本文中称为“EGFR”)是由c-erbB原癌基因编码的170kDa跨膜受体，并且表现出酪氨酸激酶内在活性(Modjtahedi等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志]73:228-235(1996)；Herbst和Shin,Cancer[癌症]94:1593-1611(2002))。SwissProt数据库条目P00533提供了人EGFR的序列。EGFR通过酪氨酸激酶介导的信号转导途径调节许多细胞过程(包括但不限于控制细胞增殖、分化、细胞存活、细胞凋亡、血管生成、有丝分裂和转移的信号转导途径的激活)(Atalay等人,Ann.Oncology[肿瘤学年鉴]14:1346-1363(2003)；Tsao和Herbst,Signal[信号]4:4-9(2003)；Herbst和Shin,Cancer[癌症]94:1593-1611(2002)；Modjtahedi等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志]73:228-235(1996))。已知的EGFR配体包括EGF、TGFA/TGF-α、双调蛋白、epigen/EPGN、BTC/β细胞素、上皮调节蛋白/EREG和HBEGF/肝素结合EGF。EGFR的配体结合触发了关键细胞质残基的受体同源二聚化和/或异源二聚化和自身磷酸化。磷酸化的EGFR募集衔接蛋白(如GRB2)，进而激活复合下游信号级联，至少包括以下主要的下游信号级联：RAS-RAF-MEK-ERK、PI3激酶-AKT、PLCγ-PKC和STAT模块。这种自身磷酸化还通过几种其他蛋白质经由其自身磷酸酪氨酸结合SH2结构域与磷酸化的酪氨酸的缔结引发下游激活和信号传导。这些下游信号传导蛋白启动若干信号转导级联(主要是MAPK、Akt和JNK途径)，导致细胞增殖。EGFR的配体结合也可以激活NF-κ-B信号级联。配体结合还直接磷酸化其他蛋白质(如RGS16)，激活其GTP酶活性并可能将EGF受体信号传导与G蛋白偶联受体信号传导偶联。配体结合还使MUC1磷酸化并增加其与SRC和CTNNB1/β-连环蛋白的相互作用。EGFR的过表达已经在许多人类恶性病症(包括膀胱癌、脑癌、头颈癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾癌)中有报道。(Atalay等人,Ann.Oncology[肿瘤学年鉴]14:1346-1363(2003)；Herbst和Shin,Cancer[癌症]94:1593-1611(2002)；和Modjtahedi等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志]73:228-235(1996))。在这些病症的许多中，EGFR的过表达与患者的预后不良互相关联或相关。(Herbst和Shin,Cancer[癌症]94:1593-1611(2002)；和Modjtahedi等人,Br.J.Cancer[英国癌症杂志]73:228-235(1996))。EGFR也在正常组织(特别是皮肤、肝脏和胃肠道的上皮组织)的细胞中表达，尽管其水平通常低于恶性细胞中的水平(Herbst和Shin,Cancer[癌症]94:1593-1611(2002))。含有显著比例的EGFR基因扩增的肿瘤也共表达截短形式的受体(Wikstrand等人,(1998)J.Neurovirol.[神经病毒学杂志]4,148-158)称为de2-7EGFR、ΔEGFR、EGFRvIII或Δ2-7(本文中术语可互换使用)(Olapade-Olaopa等人(2000)Br.J.Cancer.[英国癌症杂志]82,186-94)。在de2-7EGFR中发现的重排导致缺少跨越外显子2-7的801个核苷酸的框内成熟mRNA(Wong等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]89,2965-9；Yamazaki等人(1990)Jpn.J.CancerRes.[日本癌研究杂志]81,773-9；Yamazaki等人(1988)Mol.Cell.Biol.[分子细胞生物学]8,1816-20；和Sugawa等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]87,8602-6)。相应的EGFR蛋白具有267个氨基酸缺失(包含细胞外结构域的残基6-273)，和融合接合点处的新甘氨酸残基(Sugawa等人,1990)。此缺失与甘氨酸残基的插入一起在缺失界面处产生独特的接合肽(Sugawa等人,1990)。在许多肿瘤类型(包括神经胶质瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌)中已报道了EGFRvIII(Wikstrand等人(1997)CancerRes.[癌症研究]57,4130-40；Olapade-Olaopa等人(2000)Br.J.Cancer.[英国癌症杂志]82,186-94；Wikstrand等人(1995)CancerRes.[癌症研究]55,3140-8；GarciadePalazzo等人(1993)CancerRes.[癌症研究]53,3217-20)。虽然这种截短的受体不与配体结合，但它具有低的组成性活性，并且赋予在裸鼠中作为肿瘤异种移植物生长的神经胶质瘤细胞显著的生长优势(Nishikawa等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]91,7727-31)并且能够转化NIH3T3细胞(Batra等人(1995)CellGrowthDiffer.[细胞生长与分化]6,1251-9)和MCF-7细胞。de2-7EGFR在神经胶质瘤细胞中使用的细胞机制尚未完全确定，但据报道其包括细胞凋亡的减少(Nagane等人(1996)CancerRes.[癌症研究]56,5079-86)和增殖的微弱增强(Nagane等人,1996)。由于该截短受体的表达局限于肿瘤细胞，因此它代表抗体疗法的高度特异性靶标。抗体药物偶联物(ADC)代表一类新的治疗剂，其包含通过化学接头与细胞毒性药物偶联的抗体。ADC的治疗概念是组合抗体与药物的结合能力，其中抗体用于通过结合靶表面抗原将药物递送至肿瘤细胞。鉴于EGFR在癌症中的作用，本领域仍然需要可用于治疗癌症的抗EGFRADC。
技术实现思路
已经发现，当以抗体药物偶联物(ADC)的形式施用时，Bcl-xL的小分子抑制剂是有效的，所述抗体药物偶联物结合细胞(例如表达EGFR的细胞)表面上表达的抗原，其中抑制Bcl-xL和随后诱导细胞凋亡将是有益的。这项发现提供了将Bcl-xL抑制性疗法靶向表达EGFR的特定细胞和/或组织的能力，使得Bcl-xL抑制剂经内部递送至表达EGFR的转化的癌细胞。本专利技术的一个优点是如下可能性：降低实现所需治疗益处所必需的血清水平本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗人表皮生长因子受体(hEGFR)抗体药物偶联物(ADC)，该偶联物包含通过接头的方式与抗人表皮生长因子(hEGFR)抗体连接的药物，其中该药物是根据结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)的Bcl‑xL抑制剂：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.08 US 62/3474161.一种抗人表皮生长因子受体(hEGFR)抗体药物偶联物(ADC)，该偶联物包含通过接头的方式与抗人表皮生长因子(hEGFR)抗体连接的药物，其中该药物是根据结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)的Bcl-xL抑制剂：其中：Ar1选自并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基；Ar2选自或其N-氧化物，并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、羟基、硝基、低级烷基、低级杂烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基和卤代甲基，其中R12-Z2b-、R’-Z2b-、#-N(R4)-R13-Z2b-、或#-R’-Z2b-取代基在Ar2的任何能够被取代的原子处附接至Ar2；Z1选自N、CH、C-卤基、C-CH3和C-CN；Z2a和Z2b各自彼此独立地选自键、NR6、CR6aR6b、O、S、S(O)、S(O)2、-NR6C(O)-、-NR6aC(O)NR6b、以及-NR6C(O)O-；R’是其中在附接至R’的情况下，#在R’的任何能够被取代的原子处附接至R’；X’在每次出现时选自-N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、以及-O-；n选自0-3；R10在每次出现时独立地选自氢、低级烷基、杂环、氨基烷基、G-烷基、以及-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；G在每次出现时独立地选自多元醇、具有4至30个之间的重复单元的聚乙二醇、盐、和在生理pH下带电的部分；SPa在每次出现时独立地选自氧、-S(O)2N(H)-、-N(H)S(O)2-、-N(H)C(O)-、-C(O)N(H)-、-N(H)-、亚芳基、亚杂环、和任选地取代的亚甲基；其中亚甲基任选地被-NH(CH2)2G、NH2、C1-8烷基、和羰基中的一个或多个取代；m2选自0-12；R1选自氢、甲基、卤基、卤代甲基、乙基、和氰基；R2选自氢、甲基、卤基、卤代甲基和氰基；R3选自氢、甲基、乙基、卤代甲基和卤代乙基；R4选自氢、低级烷基和低级杂烷基，或与R13的原子一起形成具有3至7个之间的环原子的环烷基或杂环基环；R6、R6a和R6b各自彼此独立地选自氢、任选地取代的低级烷基、任选地取代的低级杂烷基、任选地取代的环烷基和任选地取代的杂环基，或与来自R4的原子和来自R13的原子一起形成具有3至7之间的环原子的环烷基环或杂环基环；R11a和R11b各自彼此独立地选自氢、卤基、甲基、乙基、卤代甲基、羟基、甲氧基、CN、和SCH3；R12任选地是R’或是选自氢、卤基、氰基、任选地取代的烷基、任选地取代的杂烷基、任选地取代的杂环基、和任选地取代的环烷基；R13选自任选地取代的C1-8亚烷基、任选地取代的杂亚烷基、任选地取代的亚杂环、和任选地取代的亚环烷基；并且#代表与接头L的附接点；其中该hEGFR抗体具有以下特征：该抗体结合氨基酸序列CGADSYEMEEDGVRKC(SEQIDNO：45)内的表位或在竞争性结合分析中与第二抗hEGFR抗体竞争结合表皮生长因子受体变体III(EGFRvIII)(SEQIDNO：33)，其中第二抗EGFR抗体包含含有SEQIDNO：1中所示氨基酸序列的重链可变结构域和含有SEQIDNO：5中所示氨基酸序列的轻链可变结构域；并且该抗体与EGFR(1-525)(SEQIDNO：47)结合，其中如通过表面等离子体共振所测定的，解离常数(Kd)为约1x10-6M或更低。2.如权利要求1所述的ADC，其是根据结构式(I)的化合物：(I)其中：D是具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的Bcl-xL抑制剂药物；L是接头；Ab是抗hEGFR抗体；LK代表将接头(L)连接至抗hEGFR抗体(Ab)的共价键；并且m是范围从1至20的整数。3.如权利要求1或2所述的ADC，其中G在每次出现时是盐或在生理pH下带电的部分。4.如权利要求1或2所述的ADC，或其中G在每次出现时是羧酸盐、磺酸盐、膦酸盐、或铵盐。5.如权利要求1或2所述的ADC，其中G在每次出现时是选自下组的在生理pH下带电的部分，该组由以下组成：羧酸盐、磺酸盐、膦酸盐、和胺。6.如权利要求1或2所述的ADC，其中G在每次出现时是包含具有4和30个之间的重复单元的聚乙二醇部分、或多元醇部分。7.如权利要求6所述的ADC，其中该多元醇是糖。8.如权利要求1或2所述的具有式(IIa)或式(IId)的ADC，其中R’包括适合于附接至接头的至少一个可取代的氮。9.如权利要求8所述的ADC，其中G在每次出现时选自：其中M是氢或带正电的反离子。10.如权利要求1或2所述的ADC，其中R’选自其中#代表具有式(IIb)或(IIc)的ADC的Bcl-xL抑制剂药物中的氢原子或具有式(IIa)或(IId)的ADC的Bcl-xL抑制剂药物中与接头L的附接点。11.如权利要求1或2所述的ADC，其中Ar1选自并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氰基、甲基、和卤代甲基。12.如权利要求11所述的ADC，其中Ar1是13.如权利要求1或2所述的ADC，其中Ar2是任选地被一个或多个取代基取代的14.如权利要求1或2所述的ADC，其中Ar2选自并且任选地被一个或多个取代基取代。15.如权利要求13所述的ADC，其中Ar2被一个或多个增溶基团取代。16.如权利要求15所述的ADC，其中每个增溶基团彼此独立地选自包含多元醇、具有4至30个之间的重复单元的聚乙二醇、盐的部分，或在生理pH下带电的部分。17.如权利要求14所述的ADC，其中Ar2被一个或多个增溶基团取代。18.如权利要求17所述的ADC，其中每个增溶基团彼此独立地选自包含多元醇、具有4至30个之间的重复单元的聚乙二醇、盐的部分，或在生理pH下带电的部分。19.如权利要求1或2所述的ADC，其中Z1是N。20.如权利要求1或2所述的ADC，其中Z2a是O。21.如权利要求1或2所述的ADC，其中R1是甲基或氯。22.如权利要求1或2所述的ADC，其中R2是氢或甲基。23.如权利要求1或2所述的ADC，其中R2是氢。24.如权利要求1或2所述的ADC，其中Z2b是O。25.如权利要求1或2所述的ADC，其中Z2b是NH或CH2。26.如权利要求1或2所述的ADC，其是根据结构式(IIa)的化合物。27.如权利要求26所述的ADC，其包含选自结构(C.1)-(C.21)的核：28.如权利要求26所述的ADC，其是根据结构式(IIa.1)的化合物：其中：Y是任选地取代的C1-C8亚烷基；r是0或1；并且s是1、2或3。29.如权利要求26所述的ADC，其是根据结构式(IIa.2)的化合物：其中：U选自N、O和CH，其条件是当U是O时，则Va和R21a不存在；R20选自H和C1-C4烷基；R21a和R21b各自彼此独立地不存在或选自H、C1-C4烷基和G，其中G选自多元醇、PEG4-30、盐、和在生理pH下带电的部分；Va和Vb各自彼此独立地不存在或选自键和任选地取代的亚烷基；R20选自H和C1-C4烷基；并且s是1、2或3。30.如权利要求26所述的ADC，其是根据结构式(IIa.3)的化合物：其中：Rb选自H、C1-C4烷基和Jb-G或任选地与T的原子一起形成具有3至7个之间的原子的环；Ja和Jb各自彼此独立地选自任选地取代的C1-C8亚烷基和任选地取代的亚苯基；T选自任选地取代的C1-C8亚烷基、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2和包含从4至10个乙二醇单元的聚乙二醇；G选自多元醇、PEG4-30、盐、和在生理pH下带电的部分；并且s是1、2或3。31.如权利要求1或2所述的ADC，其是根据结构式(IIb)的化合物。32.如权利要求31所述的ADC，其是根据结构式(IIb.1)的化合物：其中：Y是任选地取代的C1-C8亚烷基；G选自多元醇、PEG4-30、盐、和在生理pH下带电的部分；r是0或1；并且s是1、2或3。33.如权利要求1或2所述的ADC，其是根据结构式(IIc)的化合物。34.如权利要求33所述的ADC，其是根据结构式(IIc.1)的化合物：其中：Ya是任选地取代的C1-C8亚烷基；Yb是任选地取代的C1-C8亚烷基；R23选自H和C1-C4烷基；并且G选自多元醇、PEG4-30、盐、和在生理pH下带电的部分。35.如权利要求33所述的ADC，其是根据结构式(IIc.2)的化合物：其中：Ya是任选地取代的C1-C8亚烷基；Yb是任选地取代的C1-C8亚烷基；Yc是任选地取代的C1-C8亚烷基；R23选自H和C1-C4烷基；R25是Yb-G或与Yc的原子一起形成具有4-6个环原子的环；并且G选自多元醇、PEG4-30、盐、和在生理pH下带电的部分。36.如权利要求1或2所述的ADC，其中该Bcl-xL抑制剂选自由以下化合物组成的组，对这些化合物的修饰在于：在对应于结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)的#位置的氢不存在，从而形成单价基团：6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3-[2-({2-[2-(羧基甲氧基)乙氧基]乙基}氨基)乙氧基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；2-{[(2-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]氨基}-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(4-{[(3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]甲基}苄基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-磺丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；2-({[4-({[2-({3-[(4-{6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-{6-羧基-5-[1-({3-[2-({2-[1-(β-D-吡喃葡糖醛酸基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]乙基}氨基)乙氧基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；3-[1-({3-[2-(2-{[4-(β-D-别吡喃糖基氧基)苄基]氨基}乙氧基)乙氧基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3，5-二甲基-7-(2-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-膦酰基乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[甲基(3-磺基-L-丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-磺基-L-丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3，5-二甲基-7-(2-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}乙氧基)三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3-{2-[L-α-天冬氨酰(甲基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-{4-[({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}[2-({3-[(4-{6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基)甲基]苄基}-2，6-脱水-L-古洛糖酸；4-({[2-({3-[(4-{6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}甲基)苯基己吡喃糖醛酸；6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-膦酰基乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[甲基(3-磺基-L-丙氨酰)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)(哌啶-4-基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3-{2-[D-α-天冬氨酰(甲基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-{[1-(羧甲基)哌啶-4-基]氨基}乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；N-[(5S)-5-氨基-6-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}氧基)乙基](甲基)氨基}-6-氧代己基]-N，N-二甲基甲铵；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[哌啶-4-基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-(3-膦酰基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-{[N-(2-羧乙基)-L-α-天冬氨酰]氨基}乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3-{2-[(2-氨基乙基)(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[5-(2-氨基乙氧基)-8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-磺丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)(哌啶-4-基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-磺基-L-丙氨酰)(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[{2-[(2-羧乙基)氨基]乙基}(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-([1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-(羧基甲氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(3-羧基丙基)(哌啶-4-基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3-{2-[L-α-天冬氨酰(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(1，3-二羟基丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[5-(2-氨基乙氧基)-8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[甲基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[甲基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基){2-[(2-磺乙基)氨基]乙基}氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[甲基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)(哌啶-4-基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-5-(3-磺基丙氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-[1-({3，5-二甲基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[1-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(2-磺乙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]吡啶-2-甲酸；(1ξ)-1-({2-[5-(1-{[3-(2-氨基乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-羧基吡啶-2-基]-8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基}甲基)-1，5-脱水-D-葡萄糖醇；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(3-羧基丙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3，5-二甲基-7-{2-[(3-膦酰基丙基)氨基]乙氧基}三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-(1-{[3-(2-{[4-(β-D-吡喃葡糖基氧基)苄基]氨基}乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸；3-(1-{[3-(2-{[4-(β-D-别吡喃糖基氧基)苄基]氨基}乙氧基)-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3-{2-[氮杂环丁-3-基(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3-{2-[(3-氨基丙基)(2-磺乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]吡啶-2-甲酸；6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-3-{1-[(3-{2-[(N6，N6-二甲基-L-赖氨酰基)(甲基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3-{2-[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]吡啶-2-甲酸；3-{1-[(3-{2-[氮杂环丁-3-基(甲基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-6-[1-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]吡啶-2-甲酸；N6-(37-氧代-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32，35-十二氧杂三十七烷-37-基)-L-赖氨酰基-N-[2-({3-[(4-{6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}氧基)乙基]-L-丙氨酰胺；甲基6-[4-(3-{[2-({3-[(4-{6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]-2-羧基吡啶-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}氧基)乙基]氨基}丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-6-脱氧-β-L-吡喃葡萄糖苷；6-[8-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)萘-2-基]-3-{1-[(3-{2-[(2-羧乙基)氨基]乙氧基}-5，7-二甲基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)甲基]-5-甲基-1H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：ER博黑尔特，AJ索尔斯，AC菲利普斯，AS朱德，M布伦科，
申请(专利权)人：艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：美国,US