治疗或预防移植物抗宿主疾病的方法技术

一种用于治疗或预防人患者的GvHD的方法，其包括向患有GvHD或处于GvHD风险中的患者施用对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗或预防移植物抗宿主疾病的方法相关申请本申请要求2016年3月14日提交的美国临时申请号62/307,896和2016年11月11日提交的美国临时申请号62/420,825的权益。前述申请的全部内容据此以引用的方式并入本文。
技术介绍
同种异体造血细胞移植，诸如造血干细胞移植(allo-HSCT)是一种用于治疗血液学恶性病症和血液学遗传疾病的重要疗法，但其使用受到移植物抗宿主疾病(GvHD)的主要并发症的限制。allo-HSCT后的GvHD是发病和死亡的主要原因。GvHD的风险是可变的并且取决于患者因素、供体因素、供体与接受者之间的组织相容性程度、调理方案和所采用的GvHD预防策略。对患者进行allo-HSCT调理允许植入供体造血细胞并且涉及化学疗法或放射，并在移植之前立即给予。调理的目的是在输注造血干细胞(HSC)之前帮助根除患者的疾病并抑制免疫反应。移植后预后经常包括可能危及生命的急性和慢性移植物抗宿主疾病。在清髓性调理后接受同种异体造血干细胞的患者中，2至4级急性GvHD的风险是大约40％至50％。在不引起显著的系统性免疫抑制的情况下，GvHD的减少可改善allo-HSCT后的总体结果。GvHD是由宿主抗原呈递细胞(APC)上的组织相容性抗原活化同种异体反应性供体淋巴细胞引起的。据推测，肠道微生物群落和内毒素在APC活化中发挥关键作用，并且此过程发生在肠道相关淋巴组织(GALT)中。临床上，通过使用T细胞耗尽策略和肠道净化可减少GvHD，这突出了T细胞和胃肠(GI)微生物群落两者对GvHD发展的各自作用。在临床HSCT中，与发展皮肤急性GvHD或无GvHD的患者相比，随后发展肠道急性GvHD的患者中显示原初和记忆T细胞上的人淋巴细胞整联蛋白α4β7的表达显著增加。已在急性GvHD的鼠模型中研究了T细胞向GALT的运输以及α4β7与粘膜地址素细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)之间的相互作用。GvHD的风险是可变的并且取决于患者因素、供体因素、供体与接受者之间的组织相容性程度、调理方案和GvHD预防策略。在清髓性调理后接受来自无关供体来源的造血干细胞的患者中，2、3或4级急性GvHD的风险是大约40％至50％。发展急性GvHD的患者具有增加的不良事件风险，包括与GvHD的免疫抑制疗法和慢性GvHD的发展相关的感染。allo-HSCT后患者中由GvHD和感染引起的综合死亡率很高，仅次于由于原发性疾病的死亡。另外，对于在急性GvHD的初始治疗后未实现响应的患者的预后很差。使用各种策略，诸如钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤和体内或离体T细胞耗尽，对所有经历allo-HSCT的患者采用GvHD预防；然而，尽管进行了GvHD预防，GvHD仍在30％至50％的allo-HSCT接受者中发展(GooleyTA等，NEnglJMed2010；363(22):2091-101；McDonaldGB等，Blood2015；126(1):113-20)。用于患有急性GvHD(II级或更高级)的患者的一线治疗是皮质类固醇，诸如甲泼尼龙。虽然一线治疗在超过50％的患者中有效，但仅在三分之一的患者中观察到持久响应(定义为到第28天完全响应[CR]，其在发病后6个月仍存在)(LevineJE等，LancetHaematol2015；2(1)e21-e9)。在未响应于用类固醇进行的初级治疗的患者中，急性GvHD与主要来自感染和/或多器官衰竭的高发病率和死亡率相关(MartinezC等，BiolBloodMarrowTransplant2009；15(5):639-42；XhaardA.等，BiolBloodMarrowTransplant2009；15(5):639-42)。尽管如此，对于仍然主要是存活率有限的无法治疗的疾病的类固醇难治性GvHD尚未得到批准或同意的标准治疗，这代表了主要的未满足的治疗需求。allo-HSCT后发生的急性GvHD在最严重和危及生命的病例中涉及皮肤、肝脏和肠道。急性皮肤GvHD通常不对现有疗法造成生命危害，所述疗法通常是有效的，并且3期或4期肝脏GvHD的发病率为约2％(GooleyTA等，NEnglJMed2010；363(22):2091-101)。虽然近年来3期或4期肠道GvHD的发病率有所下降，但大部分治疗方案仍不成功，其中大多数致命的GvHD病例涉及胃肠(GI)道(GooleyTA等，NEnglJMed2010；363(22):2091-101)。下肠道GvHD呈现分泌性、富含蛋白质的腹泻(严重情况下每天超过1.5升)、肠道扩张引起的腹痛、小肠和结肠的炎症、粘膜溃疡和出血。接受allo-HSCT的患者的研究显示，7.9％的患者在移植后35天的中位发作时间发展成3期或4期肠道GvHD(Castilla-LlorenteC等，BoneMarrowTransplant2014；49(7):966-71)。这些患者中的73％在3期或4期肠道GvHD发作之前或14天内发展皮质类固醇抗性。重要的死亡风险因素包括皮质类固醇抗性、年龄>18岁、血清胆红素升高和明显GI出血。因此，对于治疗或预防急性GvHD的药剂和方法仍存在迫切的未满足的医疗需求。
技术实现思路
本专利技术涉及通过向有需要的受试者施用人α4β7整联蛋白的拮抗剂来治疗或预防移植物抗宿主疾病的方法。本专利技术涉及用α4β7整联蛋白的拮抗剂，诸如抗α4β7抗体，诸如人源化抗α4β7抗体(例如维多珠单抗(vedolizumab))预防移植物抗宿主疾病(GvHD)。在一些实施方案中，患者患有急性成淋巴细胞白血病(ALL)或急性骨髓性白血病(AML)。GvHD是经历allo-HSCT的患者中发病和死亡的主要原因。由GvHD引起的显著死亡率限制了HSCT作为疾病，例如恶性疾病的潜在治愈性疗法的用途。降低非复发死亡率(诸如由GvHD和感染引起)可改善allo-HSCT后的总体存活率。类固醇和其它系统性免疫抑制剂(诸如他克莫司+短期甲氨蝶呤)是目前用于预防和治疗GvHD的护理标准(SOC)。然而，这种护理标准会增加感染的风险，并且也不是完全有效的。针对减少GvHD的免疫抑制还可降低移植物抗肿瘤(GvT)效应。因此，如本专利技术所述，在没有系统性免疫抑制的情况下减少GvHD，具有改善allo-HSCT的总体结果并且可能从此疾病延长和/或挽救生命的潜力。在allo-HSCT后，造血干细胞(HSC)接种物中表达低水平α4β7整联蛋白的原初T细胞循环到宿主培氏斑(Peyer'spatch)(PP)或肠系膜淋巴结(MLN)，在那里它们在同种异体抗原的背景下遇到肠道微生物抗原并被活化。这些活化的效应T细胞通过α4β7/MADCAM-1途径上调α4β7整联蛋白，然后归巢回到肠粘膜，并产生肠粘膜损伤。同种异体反应性效应T细胞、肠道微生物和肠粘膜组织之间的相互作用导致许多炎症介质的释放，从而产生正反馈回路。同种异体反应性T细胞的扩张、导致微生物和微生物刺激易位的肠屏障的破坏以及系统性细胞因子风暴的组合导致GvHD的弥漫系统性症状。为了预防GvHD，不希望受任何特定理论的束缚，据信本专利技术通过干扰α4β7/MADCAM-1途径阻断T细胞向次级淋巴器官，例如PP或MLN的初始本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗人的移植物抗宿主疾病(GvHD)的方法，其包括向有需要的人施用对人α4β7整联蛋白复合物具有结合特异性的抗体，其中所述抗体根据以下方案施用：a)第一剂量的抗体；b)在所述第一剂量后约两周的第二剂量的抗体；c)在所述第二剂量后约四周的第三剂量的抗体；和任选地d)另外剂量的抗体，其中每个另外剂量在紧接先前剂量后约四周施用；并且其中a)‑d)中的每个剂量是300mg，或a)‑d)中的每个剂量是600mg。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.14 US 62/307,896;2016.11.11 US 62/420,8251.一种用于治疗人的移植物抗宿主疾病(GvHD)的方法，其包括向有需要的人施用对人α4β7整联蛋白复合物具有结合特异性的抗体，其中所述抗体根据以下方案施用：a)第一剂量的抗体；b)在所述第一剂量后约两周的第二剂量的抗体；c)在所述第二剂量后约四周的第三剂量的抗体；和任选地d)另外剂量的抗体，其中每个另外剂量在紧接先前剂量后约四周施用；并且其中a)-d)中的每个剂量是300mg，或a)-d)中的每个剂量是600mg。2.如权利要求1所述的方法，其中所述GvHD是急性GvHD。3.如权利要求2所述的方法，其中所述急性GvHD是类固醇难治性急性GvHD。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述人患有具有肠疾病受累的类固醇难治性急性GvHD，其严重性指数为使用BMTCTN-修改的IBMTR指数的B、C或D。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述有需要的人已接受同种异体造血干细胞移植。6.如权利要求5所述的方法，其中所述有需要的人具有骨髓移植。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述有需要的人具有0至3的东部肿瘤协作组(ECOC)行为状态。8.如权利要要求1-7中任一项所述的方法，其中基于科克罗夫特-高尔特估计，所述有需要的人具有≥60mL/分钟/1.73m2的肌酸酐清除率。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述抗体是静脉内施用的。10.如权利要求9所述的方法，其中所述抗体以输注施用。11.如权利要求10所述的方法，其中所述抗体在约30至约60分钟的时间段内输注。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述抗体包含CDR：轻链：CDR1SEQIDNO:7CDR2SEQIDNO:8和CDR3SEQIDNO:9；以及重链：CDR1SEQIDNO:4CDR2SEQIDNO:5和CDR3SEQIDNO:6。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体具有SEQIDNO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列。14.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述抗体具有SEQIDNO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。15.如权利要求1-12所述的方法，其中所述抗体具有包含SEQIDNO:1的氨基酸20至470的重链和包含SEQIDNO:2的氨基酸20至238的轻链。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。17.如权利要求16所述的方法，其中所述抗体是维多珠单抗。18.一种降低急性移植物抗宿主疾病(GvHD)严重性的方法，其中所述方法包括以下步骤：向经历同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)的人患者施用对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体，其中所述患者处于急性GvHD风险中。其中根据以下给药方案向所述患者施用所述人源化抗体：a.在allo-HSCT后，以静脉内输注施用初始剂量为300mg、450mg或600mg的所述人源化抗体；b.随后在所述初始剂量后约两周时，以静脉内输注施用第二后续剂量为300mg的所述人源化抗体；c.随后在所述初始剂量后约六周时，以静脉内输注施用第三后续剂量为300mg的所述人源化抗体；其中所述人源化抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源抗体的至少一部分，其中所述人源化抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原-结合区包含CDR：轻链：CDR1SEQIDNO:7CDR2SEQIDNO:8和CDR3SEQIDNO:9；以及重链：CDR1SEQIDNO:4CDR2SEQIDNO:5和CDR3SEQIDNO:6，由此减少GvHD的发生。19.如权利要求18所述的方法，其中降低所述急性移植物抗宿主疾病(GvHD)的严重性导致根据修改的格鲁兹堡标准的I级或II级GvHD、或根据其它评分系统的类似的GvHD严重性，或无GvHD。20.如权利要求18所述的方法，其中降低所述急性GvHD的严重性是与单独使用甲氨蝶呤和钙调神经磷酸酶抑制剂的治疗相比在第100天时II-IV级或III-IV级急性GvHD的累积发病率和严重性降低50％。21.如权利要求18所述的方法，其中降低所述急性移植物抗宿主疾病(GvHD)的严重性是与单独使用甲氨蝶呤和钙调神经磷酸酶抑制剂的治疗相比降低了1年死亡率。22.如权利要求18所述的方法，其中在测量选自由生物标志物、临床体征和对类固醇使用的难治性组成的组的标准后，将所述患者鉴定为处于急性GvHD的风险中。23.如权利要求18所述的方法，其中所述人源化抗体在造血干细胞输注后超过15天施用。24.一种抑制癌症患者中免疫响应的方法，其中所述方法包括以下步骤：向经历同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)的人患者施用对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体，其中根据以下给药方案向所述患者施用所述人源化抗体：a.在allo-HSCT前一天，以静脉内输注施用初始剂量为300mg、450mg或600mg的所述人源化抗体；b.随后在所述初始剂量后约两周时，以静脉内输注施用第二后续剂量为300mg的所述人源化抗体；c.随后在所述初始剂量后约六周时，以静脉内输注施用第三后续剂量为300mg的所述人源化抗体；另外其中所述人源化抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源抗体的至少一部分，其中所述人源化抗体对α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原-结合区包含以下CDR：轻链：CDR1SEQIDNO:7CDR2SEQIDNO:8和CDR3SEQIDNO:9；以及重链：CDR1SEQIDNO:4CDR2SEQIDNO:5和CDR3SEQIDNO:6。25.一种治疗移植患者的方法，其中所述移植患者是输注同种异体造血细胞的接受者，所述方法包括施用抗α4β7拮抗剂。26.如权利要求25所述的方法，其中，在所述输注之前，所述移植患者是选自清髓性调理或降低强度的调理的调理疗法的接受者。27.如权利要求25或26所述的方法，其中在所述输注之前施用所述抗α4β7拮抗剂。28.如权利要求25或26所述的方法，其中以其中至少一个剂量在所述输注之前的多剂量施用所述抗α4β7拮抗剂。29.如权利要求25或26所述的方法，其中以其中所述第一剂量与所述输注同一天的多剂量施用所述抗α4β7拮抗剂。30.如权利要求25或26所述的方法，其中以其中所述第一剂量在所述输注第二天的多剂量施用所述抗α4β7拮抗剂。31.如权利要求25或26所述的方法，其中在所述输注后10至28天以单剂量施用所述抗α4β7拮抗剂。32.如权利要求27或28所述的方法，其中在调理与所述输注之间施用一个剂量的抗α4β7拮抗剂。33.如权利要求25至32中任一项所述的方法，其中所述移植患者患有癌症。34.如权利要求33所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。35.如权利要求34所述的方法，其中所述血液学癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或骨髓增生性肿瘤。36.如权利要求35所述的方法，其中所述白血病是急性成淋巴细胞白血病(ALL)或急性骨髓性白血病(AML)。37.如权利要求25至32中任一项所述的方法，其中所述移植患者患有非恶性血液学疾病或免疫疾病。38.如权利要求37所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·萨克斯，J·E·福特，
申请(专利权)人：千禧制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US