苯并吡唑化合物和其类似物制造技术

公开式(I)化合物和其药学上可接受的盐。所述化合物是补体系统的抑制剂。还提供了包含式(I)化合物的药物组合物，和涉及使用所述化合物和组合物来治疗和预防以异常补体系统活性为特征的疾病和病况的方法。

Benzopyrazole compounds and their analogues

Compounds of the open formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compound is an inhibitor of the complement system. Pharmaceutical compositions containing compounds of formula (I) and methods involving the use of the compounds and compounds to treat and prevent diseases and conditions characterized by abnormal complement system activity are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并吡唑化合物和其类似物相关申请本申请要求2016年2月1日提交的第62/289,653号美国临时专利申请的优先权的利益，所述美国临时专利申请的内容以引用的方式并入本文中。
技术介绍
补体系统是生物体的免疫系统的一个分支，它增强抗体和吞噬细胞破坏并去除生物体外来粒子(例如病原体)的能力。补体系统包含一组血浆蛋白质，这组血浆蛋白质共同起作用，攻击病原体的细胞外形式并诱导一系列炎症反应来帮助对抗感染。补体活化可通过若干途径发生。举例来说，补体活化可响应于某些病原体自发地发生或通过抗体与病原体结合而发生。当补体蛋白质被活化时，触发级联，通过级联，一个补体蛋白质诱导序列中的下一个蛋白质的活化。在途径开始时少量补体蛋白质的活化通过每个相继的酶促反应得到极大地扩增，从而快速产生不相称地大的补体反应。(Marrides,S.《药理学评论(PharmacologicalReviews)》1998,第50卷,第59-88页)。在健康的生物体中存在调节机制来预防不受控制的补体活化。补体蛋白质在被活化时能够与病原体结合，使其易被携带补体受体的吞噬细胞吞噬。然后，一些补体蛋白质的小片段充当化学引诱物，将更多的吞噬细胞募集到补体活化位点，并且也活化了这些吞噬细胞。接着，补体蛋白质在入侵生物体中建立孔或小孔，对其造成破坏。虽然补体在保护身体免受外来生物体侵害方面起重要作用，但是它也会破坏健康的细胞和组织。在影响免疫、肾、心血管以及神经系统的一个很长的疾病病理学列表(Morgan,B.《欧洲临床研究杂志(EurJClinInvest)》1994,第24卷,第219-228页)中就涉及不当的补体活化。
技术实现思路
在某些方面中，本专利技术提供式(I)化合物和其药学上可接受的盐：其中，在每次出现时独立地：R1表示任选地被取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基或烯基；R2和R3各自独立地表示H、F或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤烷基、羟烷基、(烷硫基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或R2和R3与其所结合的碳原子一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基环；R4表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟烷基或卤烷基；X表示NH、CH2、CHF、CF2、CH(C1-C6)烷基或C((C1-C6)烷基)2；Y不存在或表示CH2、C(O)、CR15R16、S(O)2或任选地被取代的(C3-C7)亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基；Ra表示H或任选地被取代的(C1-C6)烷基、(杂环烷基)烷基或(C3-C7)环烷基；m是1到6的整数；n是0或1；R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：H、羟基、卤素、-C(O)OR17、-OR17、-C(O)NR17R18、-NR17R18、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基任选地被一个或多个选自由-CN、-OR17、-NR17R18、卤基以及烷基组成的组的取代基取代；或R15和R16能够与中间原子一起形成任选地被取代的碳环或杂环；R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基；或R17和R18当连接到同一个原子上时能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环；表示Z1和Z3各自独立地表示C或N；Z2表示N、CH或CF；Z4表示N或CR8；Z5表示N或CR5；Z6表示N或CR6；Z7表示N或CR9；Z8和Z9各自独立地表示N或CR19；R5和R6各自独立地表示H、卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；L表示-H、-CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；R7在每次出现时独立地表示H、NH2、CH3、OH、CF3、CH2OH、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤基(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2；R8和R9各自独立地表示H、卤素、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基或芳基；或R5和R8、或R5和R6、或R6和R9能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环或碳环；R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或，当R13和R14连接到同一个原子上时，R13和R14与所述原子一起能够形成任选地被取代的杂环；R19在每次出现时独立地表示H、F、CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；J表示H或NH2；并且p是0、1或2；其中，如果Z1是N，或如果表示那么X表示CH2。在某些方面中，本专利技术提供一种药物组合物，其包含本专利技术化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。在某些方面中，本专利技术提供一种治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况的方法。方法包含以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗或预防以异常补体系统活性为特征的疾病或病况。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是免疫病症。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是中枢神经系统疾病。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是神经退行性疾病或神经系统疾病。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是肾病。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况是心血管疾病。在某些实施例中，以异常补体系统活性为特征的疾病或病况选自由以下组成的组：阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血尿毒综合征、器官移植排斥反应、重症肌无力、视神经脊髓炎、膜增生性肾小球肾炎、致密物沉积病、冷凝集素病以及灾难性抗磷脂综合征。具体实施方式补体系统的抑制剂已有报道，并且可用于适用于治疗或预防各种免疫病症、神经退行性疾病以及中枢神经系统疾病的治疗方法和组合物中。本文提供适用于治疗或预防以异常补体系统本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.01 US 62/2896531.一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，在每次出现时独立地：R1表示任选地被取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基或烯基；R2和R3各自独立地表示H、F或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤烷基、羟烷基、(烷硫基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或R2和R3与其所结合的碳原子一起形成任选地被取代的环烷基或杂环烷基环；R4表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、杂芳烷基、羟烷基或卤烷基；X表示NH、CH2、CHF、CF2、CH(C1-C6)烷基或C((C1-C6)烷基)2；Y不存在或表示CH2、C(O)、CR15R16、S(O)2或任选地被取代的(C3-C7)亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基；Ra表示H或任选地被取代的(C1-C6)烷基、(杂环烷基)烷基或(C3-C7)环烷基；m是1到6的整数；n是0或1；R15和R16各自独立地选自由以下组成的组：H、羟基、卤素、-C(O)OR17、-OR17、-C(O)NR17R18、-NR17R18、烷基、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基任选地被一个或多个选自由-CN、-OR17、-NR17R18、卤基以及烷基组成的组的取代基取代；或R15和R16能够与中间原子一起形成任选地被取代的碳环或杂环；R17和R18各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基以及(杂环烷基)烷基；或R17和R18当连接到同一个原子上时能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环；表示Z1和Z3各自独立地表示C或N；Z2表示N、CH或CF；Z4表示N或CR8；Z5表示N或CR5；Z6表示N或CR6；Z7表示N或CR9；Z8和Z9各自独立地表示N或CR19；R5和R6各自独立地表示H、卤素、-CN、-NO2、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、芳基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；L表示-H、-CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；R7在每次出现时独立地表示H、NH2、CH3、OH、CF3、CH2OH、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤基(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2；R8和R9各自独立地表示H、卤素、-OR13、-NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、-OC(O)NR13R14、-OC(O)OR13、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-OS(O)p(R13)、-NR13S(O)p(R14)、或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、卤烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基或芳基；或R5和R8、或R5和R6、或R6和R9能够与中间原子一起形成任选地被取代的杂环或碳环；R13和R14在每次出现时独立地表示H或任选地被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基或(杂环烷基)烷基；或，当R13和R14连接到同一个原子上时，R13和R14与所述原子一起能够形成任选地被取代的杂环；R19在每次出现时独立地表示H、F、CN、-C(O)R7、-CH(OH)R7或-S(O)p(烷基)；J表示H或NH2；并且p是0、1或2；其中，如果Z1是N，或如果表示那么X表示CH2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的芳基或杂芳基：卤素、-CN、烷氧基、卤烷氧基、烷基、卤烷基、烯基、二烷基氨基、杂环烷基、芳基以及杂芳基。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：PL科蒂安，YS巴布，张维河，L沃格蒂，吴明万，VR金塔雷迪，K拉曼，
申请(专利权)人：拜奥克里斯特制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US