SUMO-激活酶抑制剂和抗CD20抗体的施用制造技术

本公开提供了用于治疗有需要的患者的癌症或自身免疫性疾病的方法、药物组合物和药盒。所述方法包括向有需要的患者施用小遍在蛋白样修饰物(SUMO)激活酶(SAE)抑制剂诸如氨基磺酸[(1R,2S,4R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SUMO-激活酶抑制剂和抗CD20抗体的施用
专利

[0001]本公开涉及治疗癌症和自身免疫性疾病的方法。特别地，本公开提供了通过将小遍在蛋白样修饰物(SUMO)激活酶(SAE)抑制剂与一种或多种抗CD20抗体结合施用来治疗各种癌症和自身免疫性疾病的方法。
[0002]专利技术背景
[0003]2012年，据估计全世界诊断出1400万例癌症以及约820万人死亡。全球癌症负担正在以惊人的速度增长；仅在2030年，仅由于人口的增长和老龄化，预计将发生约2130万例新的癌症病例和1310万例癌症死亡。在美国，癌症是第二大常见死因，仅次于心脏病，占死亡人数的近1/4。国家癌症研究所估计，2014年约有1450万有癌症史的美国人活着。这些个体中的一些没有癌症，而其他人仍然有癌症的证据并且可能正在接受治疗。尽管医学进步提高了癌症生存率，但仍持续需要新的更有效的治疗。
[0004]癌症治疗主要依靠手术、放疗和/或细胞毒性化疗的组合。然而，在过去十年中，靶向癌症疗法开启了肿瘤学领域的新纪元。靶向癌症疗法是设计用于干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物，可包括小分子和较大的化学实体诸如单克隆抗体(mAb)。
[0005]非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国和欧洲最常见的癌症之一，每年分别诊断出70,000例和93,000例新病例。Siegel R.L.等人，CA Cancer J.Clin.68(1):7-30(2018)；Ferlay J.等人，Eur.J.Cancer 103:356-87(2018)。NHL是一组具有不同临床特征的异质性恶性肿瘤，其可通过一系列不同的治疗方式进行最佳管理。NHL的谱包括更多的惰性变型，诸如滤泡性和边缘区淋巴瘤，至更具侵袭性的亚型，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。尽管全身性化疗是大多数NHL变型的主要治疗手段，但抗肿瘤定向单克隆抗体在该疾病的治疗中具有重要作用。Oflazoglu E.等人，MAbs 2(1):14-9(2010)。靶向B细胞抗原CD20的单克隆抗体(诸如利妥昔单抗)现已成为许多B细胞NHL的标准治疗方案的一部分。Keating GM,Drugs 70(11):1445-76(2010)。然而，一旦NHL对标准化疗和基于抗体的疗法变成难治性的，总体预后差，长期生存有限。因此，需要新的有效疗法来解决这一高度未满足的医疗需求。
[0006]惰性NHL(iNHL)占所有NHL亚型的40％，滤泡性淋巴瘤的发生频率最高。Harris N.L.等人，Ann.Oncol.10(12):1419-32(1999)。iNHL呈现广泛的疾病特征谱。患者通常经历慢性复发和缓解的病程，并暴露于几种相继的治疗方案，最终因疾病进展导致死亡。一般而言，治疗保留给出现明显症状或风险充分高到值得早期治疗的患者。Gribben J.G.,Blood 109(11):4617-26(2007)。
[0007]对于最初有反应(完全或部分反应(PR)，进展时间为至少6个月)然后在单剂利妥昔单抗后经历复发的iNHL患者，经常给予利用单独的或与化疗组合的利妥昔单抗的再治疗。Gribben J.G.,Blood 109(11):4617-26(2007)；Kahl B.S.等人，J.Clin.Oncol.32(28):3096-102(2014)；NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines):B-Cell Lymphomas(2019年第3版),National Comprehensive Cancer Network，2019年5月6日。对单独的或与化疗组合的利妥昔单抗变成难治性的患者对有效治疗的选择有限。
[0008]侵袭性非霍奇金淋巴瘤(aNHL)约占所有NHL的30％至40％(TN-HsLC项目，Blood 89(11):3909-18(1997))，而DLBCL是最常见的组织学亚型。Beham-Schmid C.,Aggressive lymphoma 2016:revision of the WHO classification,Memo 10(4):248-54(2017)。组合化疗加利妥昔单抗的添加是新诊断的DLBCL患者的标准护理。然而，约40％的DLBCL患者在初次免疫化疗后复发。Vaidya R.等人，Ann.Oncol.25(11):2124-33(2014)。对于符合条件的患者，挽救性化疗方案之后进行自体干细胞移植是护理标准。然而，由于年龄和其它医学共病(co-morbidity)，许多患者不适合移植。尽管包括组合化疗在内的各种挽救方案可用于复发性/难治性疾病，但目前不存在标准挽救方案，对于早期复发或对抗CD20治疗方案无反应的NHL患者，仍存在未满足的需求。
[0009]小遍在蛋白样修饰物(SUMO)激活酶(SAE)抑制剂是可用于靶向疗法的小分子的实例。SUMO是遍在蛋白样蛋白(Ubl)家族的成员，其以类似于Ub缀合的方式与细胞蛋白质共价缀合(Kerscher，O.等人，Annu Rev Cell Dev Biol.22:159-80(2006))。哺乳动物细胞表达三种主要亚型：SUMO1、SUMO2和SUMO3。SUMO2和SUMO3共有约95％的氨基酸序列同源性，但与SUMO1的序列同源性为约45％(Kamitani,T.等人，J Biol Chem.273(18):11349-53(1998))。SUMO蛋白质可与蛋白质的单个赖氨酸残基缀合(单SUMO化(monosumoylation))或与已与形成SUMO链的蛋白质缀合的第二SUMO蛋白质缀合(多SUMO化(polysumoylatiori))。只有SUMO2/3可以形成此类链，因为它们具有内部共有SUMO修饰位点(Tatham，M.H.等人，J Biol Chem.276(38):35368-74(2001))。在肾脏、淋巴结和脾细胞中还发现了另一种同种型SUMO4，但尚不清楚SUMO4是否能与细胞蛋白质缀合。
[0010]SAE以ATP依赖性方式激活SUMO1、SUMO2和SUMO3(参见，例如，美国专利申请公布第2010/0160177A1号(图1B)和美国专利第9,434,765 B2号(图2))。SAE是由SAE1(SUMO激活酶亚基1)和SAE2(UBA2)组成的异源二聚体。SAE与其他E1激活酶一样，使用ATP对SUMO的C-末端甘氨酸残基进行腺苷酸化。在第二步骤中，然后在SUMO的C-末端甘氨酸与SAE2中的半胱氨酸残基之间形成硫酯中间体。接下来，将SUMO从E1转移至SUMO缀合酶(E2)UBC9的半胱氨酸残基。与含有许多E2酶的Ub途径不同，Ubc9是目前唯一已知的SUMO的缀合酶，与SUMO1、SUMO2和SUMO3蛋白一起发挥作用。然后，通过与靶蛋白上赖氨酸侧链的ε氨基形成异肽键，SUMO蛋白直接与靶蛋白缀合或与E3连接酶相结合来与靶蛋白缀合。已鉴定了几种SUMO E3连接酶，包括PIAS(激活的信号转导子和转录激活子蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每周施用一次。19.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中将所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天和第8天施用。20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中将所述抗CD20抗体每两周施用一次、每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次或每日施用一次。21.如权利要求20所述的方法，其中将所述抗CD20抗体每两周施用一次。22.如权利要求20所述的方法，其中将所述抗CD20抗体每周施用一次。23.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中将所述抗CD20抗体每八周施用一次或每四周施用一次。24.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中将所述抗CD20抗体在治疗周期的第1天施用。25.如权利要求24所述的方法，其中所述治疗周期为21天或28...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：千禧制药公司，
类型：发明
国别省市：