预防移植物抗宿主疾病的方法技术

一种用于预防人患者中GvHD的方法，其包括向患有GvHD或处于GvHD风险中的患者施用一种对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体，其中所述人患者已经或将要进行同种异体干细胞移植，并且其中所述给药方案预防、改善或消除GvHD。或消除GvHD。

【技术实现步骤摘要】
预防移植物抗宿主疾病的方法
[0001]本申请是申请日为2017年3月13日、申请号为201780017510.1、专利技术名称为“预防移植物抗宿主疾病的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2016年3月14日提交的美国临时申请号62/307,896的权益。前述申请的全部内容据此以引用的方式并入。

技术介绍

[0004]同种异体造血细胞移植，诸如造血干细胞移植(allo
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HSCT)是一种重要的疗法，其用于治疗血液学恶性病症和血液学遗传疾病，但其使用受到移植物抗宿主疾病(GvHD)的主要并发症的限制。allo
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HSCT后的GvHD是发病率和死亡率的主要原因。GvHD的风险是可变的并且取决于患者因素、供体因素、供体与接受者之间的组织相容性程度、调理方案和所采用的GvHD预防策略。对患者进行allo
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HSCT调理允许植入供体造血细胞并且涉及化学疗法或放射，并在移植之前立即给予。调理的目的是在输注造血干细胞(HSC)之前帮助根除患者的疾病并抑制免疫反应。移植后预后经常包括可能危及生命的急性和慢性移植物抗宿主疾病。在清髓性调理后接受同种异体造血干细胞的患者中，2至4级急性GvHD的风险是大约40％至50％。在不引起显著的系统性免疫抑制的情况下，GvHD的减少可改善allo
‑
HSCT后的总体结果。
[0005]GvHD是由宿主抗原呈递细胞(APC)上的组织相容性抗原活化同种异体反应性供体淋巴细胞引起的。据推测，肠道微生物群落和内毒素在APC活化中发挥关键作用，并且此过程发生在肠道相关淋巴组织(GALT)中。临床上，通过使用T细胞耗尽策略和肠道净化可减少GvHD，这突出了T细胞和胃肠(GI)微生物群落两者对GvHD发展的各自作用。在临床HSCT中，与发展皮肤急性GvHD或无GvHD的患者相比，随后发展肠道急性GvHD的患者中显示原初和记忆T细胞上的人淋巴细胞整联蛋白α4β7的表达显著增加。已在急性GvHD的鼠模型中研究了T细胞向GALT的运输以及α4β7与粘膜地址素细胞粘附分子
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1(MAdCAM
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1)之间的相互作用。
[0006]GvHD的风险是可变的并且取决于患者因素、供体因素、供体与接受者之间的组织相容性程度、调理方案和GvHD预防策略。在清髓性调理后接受来自无关供体来源的造血干细胞的患者中，2、3或4级急性GvHD的风险是大约40％至50％。发展急性GvHD的患者具有增加的不良事件风险，包括与GvHD的免疫抑制疗法和慢性GvHD的发展相关的感染。Allo
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HSCT后患者中由GvHD和感染引起的综合死亡率很高，仅次于由于原发疾病的死亡。另外，对于在急性GvHD的初始治疗后未实现响应的患者的预后很差。因此，对于可用于预防急性GvHD的选择性抗α4β7抗体(例如维多珠单抗(vedolizumab))免疫抑制剂药剂仍存在迫切的未满足的医学需求。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及用α4β7整联蛋白的拮抗剂，诸如抗α4β7抗体，诸如人源化抗α4β7抗体(例如维多珠单抗)预防移植物抗宿主疾病(GVHD)。在一些实施方案中，患者患有急性成淋
巴细胞白血病(ALL)或急性骨髓性白血病(AML)。
[0008]GvHD是经历allo
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HSCT的患者中发病率和死亡率的主要原因。由GvHD引起的显著死亡率限制了HSCT作为疾病，例如恶性疾病的潜在治愈性疗法的用途。降低非复发死亡率(诸如由GvHD和感染引起)可改善allo HSCT后的总体存活率。类固醇和其它系统性免疫抑制剂(诸如他克莫司+短期甲氨蝶呤)是目前用于预防和治疗GvHD的护理标准(SOC)。然而，这种护理标准会增加感染的风险，并且也不是完全有效的。针对减少GvHD的免疫抑制还可降低移植物抗肿瘤(GvT)效应。因此，如本专利技术所述，在没有系统性免疫抑制的情况下减少GvHD，具有改善allo
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HSCT的总体结果并且可能从此疾病延长和/或挽救生命的潜力。
[0009]在allo
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HSCT后，造血干细胞(HSC)接种物中表达低水平α4β7整联蛋白的原初T细胞循环到宿主培氏斑(Peyer's patch)(PP)或肠系膜淋巴结(MLN)，在那里它们在同种异体抗原的背景下遇到肠道微生物抗原并被活化。这些活化的效应T细胞通过α4β7/MADCAM
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1途径上调α4β7整联蛋白，然后归巢回到肠粘膜，并产生肠粘膜损伤。同种异体反应性效应T细胞、肠道微生物和肠粘膜组织之间的相互作用导致许多炎症介质的释放，从而产生正反馈回路。同种异体反应性T细胞的扩张、导致微生物和微生物刺激易位的肠屏障的破坏以及系统性细胞因子风暴的组合导致GvHD的弥漫系统性症状。
[0010]为了预防GvHD，不希望受任何特定理论的束缚，据信本专利技术通过干扰α4β7/MADCAM
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1途径阻断T细胞向次级淋巴器官，例如PP或MLN的初始运输。因此，本专利技术抑制和/或预防急性GvHD的进展。在一些实施方案中，与目前的护理标准(SOC)相比，本专利技术提供了100天时急性GVHD的累积发病率和严重性降低50％以及1年死亡率降低25％。在另一个实施方案中，与SOC相比，本专利技术改善6个月时无GvHD存活率并且改善1年时无GvHD和无复发存活率；改善HSCT后6个月时急性GvHD的累积发病率和严重性；改善12个月时需要免疫抑制的慢性GVHD累积发病率；或改善GRFS(无GvHD和无复发存活率)。在一些实施方案中，施用α4β7整联蛋白拮抗剂(诸如抗α4β7抗体)，导致急性GvHD死亡风险降低5％、10％、15％、20％、25％、30％，例如40％的从死亡风险降低至例如35％或30％或更低。
[0011]在一个方面，本专利技术涉及一种预防移植物抗宿主疾病(GvHD)的方法，其中所述方法包括以下步骤：
[0012]向经历同种异体造血干细胞移植(allo
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HSCT)的人患者施用一种对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体，其中根据以下给药方案向患者施用所述人源化抗体：
[0013]a.在allo
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HSCT前一天，以静脉内输注施用初始剂量为75mg、300mg、450mg或600mg的所述人源化抗体；
[0014]b.随后在初始剂量后约两周时，以静脉内输注施用第二后续剂量为75mg、300mg、450mg或600mg的所述人源化抗体；
[0015]c.随后在初始剂量后约六周时，以静脉内输注施用第三后续剂量为75mg、300mg、450mg或600mg的所述人源化抗体；
[0016]任选地，其中给药方案产生II级GvHD、I级GvHD或无GvHD，另外其中所述人源化抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源抗体中的至少一部分，其中所述人源化抗体对α4β7复合物具有结合特异性，其中抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种预防移植物抗宿主疾病(GvHD)的方法，其中所述方法包括以下步骤：向经历同种异体造血干细胞移植(allo
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HSCT)的人患者施用一种对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体，其中根据以下给药方案向所述患者施用所述人源化抗体：a.在allo
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HSCT前一天，以静脉内输注施用初始剂量为75mg、300mg、450mg或600mg的所述人源化抗体；b.随后在所述初始剂量后约两周时，以静脉内输注施用第二后续剂量为75mg、300mg、450mg或600mg的所述人源化抗体；c.随后在所述初始剂量后约六周时，以静脉内输注施用第三后续剂量为75mg、300mg、450mg或600mg的所述人源化抗体；另外其中所述人源化抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源抗体的至少一部分，其中所述人源化抗体对α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR1 SEQ ID NO:7CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。2.如权利要求1所述的方法，其中所述给药方案导致II级GvHD、I级GvHD或无GvHD。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述预防在造血干细胞输注时导致持续α4β7阻断。4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中向所述人患者共施用他克莫司。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中向所述人患者共施用甲氨蝶呤。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在约30分钟内向所述患者施用所述人源化抗体。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述人源化抗体自冻干制剂复原。8.如权利要求7所述的方法，另外其中复原所述人源化抗体以构成稳定的液体制剂。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述人源化抗体具有SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述人源化抗体具有SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述人源化抗体具有包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470的重链和包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238的轻链。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述人源化抗体是维多珠单抗。13.一种治疗患有癌症或非恶性血液学、免疫学疾病或自身免疫疾病的患者的方法，其包括以下步骤：a.调理所述患者的免疫系统以供进行造血干细胞移植，b.施用对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体，c.等待至少12个小时，
d.施用同种异体造血干细胞，e.等待十三天，然后施用第二剂量的对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体，以及f.等待四周，然后施用第三剂量的对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体。14.如权利要求13所述的方法，其还包括向所述患者施用他克莫司。15.如权利要求13或14所述的方法，其还包括向所述患者施用甲氨蝶呤。16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述免疫系统的调理是清髓性调理或降低强度的调理。17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述患者具有不包括肠的阶段3或阶段4GvHD的不良事件。18.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述患者具有不包括III级或IV级GvHD的不良事件。19.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述患者患有白血病或淋巴瘤。20.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述同种异体造血干细胞来自外周血。21.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述同种异体造血干细胞在没有进一步免疫抑制疗法的情况下植入。22.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述人源化抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源抗体的至少一部分，其中所述人源化抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR1 SEQ ID NO:7CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6。23.如权利要求22所述的方法，其中所述人源化抗体自冻干制剂复原。24.如权利要求22所述的方法，其中所述人源化抗体具有SEQ ID NO:1的氨基酸20至140的重链可变区序列。25.如权利要求22所述的方法，其中所述人源化抗体具有SEQ ID NO:2的氨基酸20至131的轻链可变区序列。26.如权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述人源化抗体具有包含SEQ ID NO:1的氨基酸20至470的重链和包含SEQ ID NO:2的氨基酸20至238的轻链。27.如权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述人源化抗体是维多珠单抗。28.一种减少急性移植物抗宿主疾病(GvHD)发生的方法，其中所述方法包括以下步骤：向经历同种异体造血干细胞移植(allo
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HSCT)的人患者施用一种对人α4β7整联蛋白具有结合特异性的人源化抗体，其中根据以下给药方案向所述患者施用所述人源化抗体：a.在allo
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HSCT前一天，以静脉内输注施用初始剂量为75mg、300mg、450mg或600mg的所
述人源化抗体；b.随后在所述初始剂量后约两周时，以静脉内输注施用第二后续剂量为300mg的所述人源化抗体；c.随后在所述初始剂量后约六周时，以静脉内输注施用第三后续剂量为300mg的所述人源化抗体；其中所述人源化抗体包含非人来源的抗原结合区和人来源抗体的至少一部分，其中所述人源化抗体对所述α4β7复合物具有结合特异性，其中所述抗原结合区包含以下CDR：轻链：CDR1 SEQ ID NO:7CDR2 SEQ ID NO:8和CDR3 SEQ ID NO:9；以及重链：CDR1 SEQ ID NO:4CDR2 SEQ ID NO:5和CDR3 SEQ ID NO:6，由此减...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：千禧制药公司，
类型：发明
国别省市：