使用PD-1轴结合拮抗剂和抗GPC3抗体治疗癌症的方法技术

本公开提供用于治疗癌症的组合物和方法。所述方法包括施用PD‑1轴结合拮抗剂和抗GPC3抗体。所述组合物包含用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含PD‑1轴结合拮抗剂和抗GPC3抗体。还公开了与PD‑1轴结合拮抗剂组合用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含抗GPC3抗体作为活性成分；与抗GPC3抗体组合用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含PD‑1轴结合拮抗剂作为活性成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用PD-1轴结合拮抗剂和抗GPC3抗体治疗癌症的方法专利
本专利技术涉及通过施用PD-1轴结合拮抗剂和抗GPC3抗体来治疗癌症的方法。专利技术背景据报道，肝细胞癌是全世界癌症死亡的第五大原因，每年约有600,000例死亡(非专利文献1)。大多数肝细胞癌患者在被诊断出患有该疾病后1年内死亡。不幸的是，肝细胞癌病例经常在晚期诊断，在晚期很少对治愈性疗法有应答。包括化疗，化学栓塞术，消融术和质子束疗法在内的医学治疗对这些患者来说效果不足。许多患者表现出血管侵入和多发性肝内转移的疾病复发，其迅速发展到晚期。他们的5年生存率仅为7％(非专利文献2)。适合切除局部病灶的肝细胞癌患者预后相对较好，但其5年生存率仍保持在15％和39％的水平(非专利文献3)。因此，本领域需要用于这种恶性疾病肝细胞癌的新疗法。据报道，在日本肝细胞癌占原发性肝癌病例的90％以上。用于治疗这种肝细胞癌的医疗方法包括例如基于化疗的经导管动脉栓塞(TAE)疗法，其涉及通过注射油基造影剂(Lipiodol)，抗癌剂和阻塞物质(Gelfoam)的混合物进入肝动脉(作为肿瘤的营养供给途径)导致营养动脉阻塞而诱导肝细胞癌的选择性坏死。此外，使用侵入性方法，例如经皮乙醇注射，经皮微波凝固疗法和射频消融。此外，单独地或与干扰素(IFN)组合地使用化疗剂如氟尿嘧啶(5-FU)，尿嘧啶-替加氟(UFT)，丝裂霉素C(MMC)，米托蒽醌(DHAD)，阿霉素(ADR)，表柔比星(EPI)和顺铂(CDDP)进行全身化疗的临床试验(非专利文献4)。同时，已批准口服活性形式的索拉非尼(Nexavar，BAY43-9006)，其比上述化疗剂更有效，使得该药剂通过抑制Raf/MEK/ERK信号转导中的Raf激酶来阻断癌细胞的生长同时该药剂通过靶向VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-β酪氨酸激酶发挥抗血管生成作用。索拉非尼的疗效已在针对晚期肝细胞癌的两个III期多中心安慰剂对照试验(索拉非尼HCC评估随机方案(SHARP)试验和亚太试验(Asia-Pacifictrial))中进行了研究。在这两个试验中，索拉非尼被证实可延长存活时间，HR为0.68。在SHARP试验中，索拉非尼延长存活时间至10.7个月，而安慰剂则为7.9个月。在亚洲试验中，该药剂延长存活时间至6.5个月，而安慰剂组为4.2个月。然而，该药剂的客观应答率较低，并且没有显示出症状进展时间的延长，尽管在图像上该药剂延长了肿瘤进展时间(在欧洲和美国的试验中是5.5个月对比2.8个月，在亚洲试验中是2.8个月对比1.4个月)。亚洲群体表现出短暂的寿命延长，这可能是因为与欧洲和美国相比，在亚洲地区他们的治疗在疾病过程中的稍微更晚的阶段开始(非专利文献5和6)。随着肝癌的进展，通常观察到其与肝功能障碍相关的特定症状，例如厌食，体重减轻，全身不适，可触及的右季肋部肿块，右季肋部疼痛，腹部饱胀感，发烧和黄疸。然而，化疗剂(例如索拉非尼)具有需要克服的并发症，包括其固有的不良反应，例如腹泻或便秘，贫血，免疫系统抑制引起感染或败血症(具有致命严重性)，出血，心脏毒性，肝毒性，肾毒性，厌食和体重减轻。尽管在肝癌中最初没有观察到特定的早期症状，但其与肝功能障碍相关的特定症状，例如厌食，体重减轻，全身不适，可触及的右季肋部肿块，右季肋部疼痛，腹部饱胀感，发烧和黄疸通常随着肝癌的进展被观察到。根据临床观察，通过使用化疗剂增强了这些症状。例如，与不使用化疗剂相比，通过向患者施用化疗剂可以更加增强患有可检测的肝癌细胞的患者的厌食和诸如与厌食相关或独立于厌食的体重减轻之类的症状。在某些情况下，对于患有这些症状的患者，必须中止使用化疗剂。这些增强的症状是用化疗剂治疗的障碍。因此，从例如改善治疗效果或改善待治疗患者的QOL的观点出发，需要建立优异的治疗。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)经常在肝癌中高水平表达，因此似乎可用于鉴定其在肝癌中的功能或作为肝癌的治疗或诊断靶。在上述情况下，GPC3作为肝癌的治疗靶的药物正在开发中。已经开发了包含抗GPC3抗体作为活性成分的肝癌药物，该抗体具有针对表达GPC3的细胞的抗体依赖性细胞毒性(下文称为“ADCC”)活性和/或补体依赖性细胞毒性(下文称为“CDC”)活性(专利文献1)。此外，已经开发了包含具有ADCC活性和CDC活性的人源化抗GPC3抗体作为活性成分的GPC3靶向药物(专利文献2)。已经开发了另外的GPC3靶向药物，其包含具有增强的ADCC活性的人源化抗GPC3抗体(专利文献3和4)或具有ADCC活性和CDC活性以及改善的血浆动力学的抗GPC3抗体(专利文献5)。已经发现这些与化疗剂如索拉非尼联合治疗的抗GPC3抗体减轻了例如通过化疗剂(例如索拉非尼)的单独治疗引起的不良反应，并且还发现基于这些药剂的协同效应(专利文献6)。因此，从例如改善治疗效果或改善待治疗患者的QOL的观点来看，使用GPC3靶向药物作为核心正在建立用于治疗肝癌的优异方法。另一方面，向T细胞提供两种不同的信号是广泛接受的抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的模型(Lafferty等,Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci53:27-42(1975))。该模型进一步提供了对自我与非自我和免疫耐受的区分(Bretscher等,Science169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA96:185-190(1999)；Jenkins等,J.Exp.Med.165:302-319(1987))。在识别主要组织相容性复合物(MHC)背景下呈现的外来抗原肽后，通过T细胞受体(TCR)转导初级信号或抗原特异性信号。通过在抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子将第二或共刺激信号递送至T细胞，诱导T细胞促进克隆扩增，细胞因子分泌和效应子功能(Lenschow等,Ann.Rev.Immunol.14:233(1996))。在没有共刺激的情况下，T细胞可以变得难以抗原刺激，不会产生有效的免疫应答，并且还可能导致疲惫或对外来抗原的耐受。在双信号模型中，T细胞接收正和负的第二共刺激信号。调节这些阳性和阴性信号对于最大化宿主的保护性免疫应答至关重要，同时保持免疫耐受并防止自身免疫。负的第二信号似乎是诱导T细胞耐受所必需的，而正信号促进T细胞活化。虽然简单的双信号模型仍然为原初淋巴细胞提供了有效的解释，但宿主的免疫应答是一个动态过程，并且还可以向暴露于抗原的T细胞提供共刺激信号。共刺激的机制具有治疗意义，因为共刺激信号的操作已显示提供增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。最近，已发现T细胞功能障碍或无反应性与抑制性受体程序性死亡多肽1(PD-1)的诱导和持续表达同时发生。结果，PD-1和通过与PD-1相互作用发信号的其他分子(如程序性死亡配体1(PD-L1)和程序性死亡配体2(PD-L2))的治疗靶向是一个引起强烈关注的领域。PD-L1在许多癌症中过度表达，并且通常与预后不良相关(OkazakiT等,Intern.Immun.200719(7):813)(ThompsonRH等,CancerRes2006,66(7):3381)。有趣的是，大多数肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.与PD‑1轴结合拮抗剂组合使用的、用于治疗或延迟个体癌症进展的药物组合物，所述组合物包含抗GPC3抗体作为活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.15 JP 2016-0514241.与PD-1轴结合拮抗剂组合使用的、用于治疗或延迟个体癌症进展的药物组合物，所述组合物包含抗GPC3抗体作为活性成分。2.权利要求1的药物组合物，其中所述抗GPC3抗体在施用所述PD-1轴结合拮抗剂之前施用，与施用所述PD-1轴结合拮抗剂同时施用，或在施用所述PD-1轴结合拮抗剂之后施用。3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述PD-1轴结合拮抗剂选自由以下组成的组：PD-1结合拮抗剂，PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。4.权利要求3的药物组合物，其中所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合。5.权利要求3的药物组合物，其中所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与B7-1的结合。6.权利要求3的药物组合物，其中所述PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和与B7-1的结合。7.权利要求4-6中任一项的药物组合物，其中所述PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。8.权利要求3的药物组合物，其中所述PD-L1结合拮抗剂选自由以下组成的组：YW243.55.S70，阿特珠单抗，MPDL3280A，MDX-1105和MEDI4736。9.权利要求7的药物组合物，其中所述抗PD-L1抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:19的HVR-H1序列，SEQIDNO:20的HVR-H2序列，和SEQIDNO:21的HVR-H3序列；所述轻链包含SEQIDNO:22的HVR-L1序列，SEQIDNO:23的HVR-L2序列和SEQIDNO:24的...

【专利技术属性】
技术研发人员：远藤美香，加藤淳彦，大友俊彦，足立健儿，木下恭子，成田义规，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP