作为HTRA1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的新型化合物、包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，在所述通式(I)中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HTRA1抑制剂的新型二氟酮酰胺衍生物本专利技术涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及丝氨酸蛋白酶HtrA1抑制剂，其用于治疗或预防HtrA1介导的眼病如湿性或干性年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病视网膜病、早产儿视网膜病和息肉状脉络膜血管病。本专利技术提供新型的式(I)的化合物R1选自i)C1-6-烷基，ii)被R24、R25和R26取代的C3-8-环烷基，iii)卤代-C1-6-烷基，iv)被R24、R25和R26取代的杂环烷基-C1-6-烷基，v)被R24、R25和R26取代的芳基-C1-6-烷基，和vi)被R24、R25和R26取代的杂芳基-C1-6-烷基；R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10和R23独立地选自i)H，ii)C1-6-烷基，和iii)C3-8-环烷基；R5选自i)被R12、R13和R14取代的芳基，ii)被R12、R13和R14取代的芳基-C1-6-烷基，iii)被R12、R13和R14取代的杂芳基，和iv)被R12、R13和R14取代的杂芳基-C1-6-烷基；R8选自i)H，ii)羟基，iii)在氮原子上被选自以下的一个或两个本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.04 EP 16158644.11.式(I)的化合物其中R1选自i)C1-6-烷基，ii)被R24、R25和R26取代的C3-8-环烷基，iii)卤代-C1-6-烷基，iv)被R24、R25和R26取代的杂环烷基-C1-6-烷基，v)被R24、R25和R26取代的芳基-C1-6-烷基，和vi)被R24、R25和R26取代的杂芳基-C1-6-烷基；R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10和R23独立地选自i)H，ii)C1-6-烷基，和iii)C3-8-环烷基；R5选自i)被R12、R13和R14取代的芳基，ii)被R12、R13和R14取代的芳基-C1-6-烷基，iii)被R12、R13和R14取代的杂芳基，和iv)被R12、R13和R14取代的杂芳基-C1-6-烷基；R8选自i)H，ii)羟基，iii)在氮原子上被选自以下各项的一个或两个取代基取代的氨基-C1-6-烷基：H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代，iv)在氮原子上被选自以下各项的一个或两个取代基取代的氨基羰基：H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代，v)在氮原子上被选自以下各项的一个或两个取代基取代的氨基羰基-C1-6-烷基：H、C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、芳基羰基和杂芳基羰基，其中芳基羰基和杂芳基羰基被R15、R16和R17取代，vi)羧基，vii)羧基-C1-6-烷基，viii)C1-6-烷氧基，ix)C1-6-卤代烷氧基，x)C1-6-烷氧基羰基，xi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基，xii)C3-8-环烷基，xiii)被R15、R16和R17取代的芳基，xiv)被R15、R16和R17取代的芳基-C1-6-烷基，xv)被R15、R16和R17取代的芳基-C1-6-烷氧基，xvi)被R15、R16和R17取代的杂芳基，xvii)被R15、R16和R17取代的杂芳基-C1-6-烷基，和xviii)被R15、R16和R17取代的杂芳基-C1-6-烷氧基，xix)被R15、R16和R17取代的杂环烷基，xx)被R15、R16和R17取代的杂环烷基-C1-6-烷基，和xxi)被R15、R16和R17取代的杂环烷基-C1-6-烷氧基；R11选自i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-6-烷基，ii)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基，iii)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基-C1-6-烷基，iv)被R18、R19和R20取代的C3-8-环烷基(卤代)-C1-6-烷基，v)被R18、R19和R20取代的芳基，vi)被R18、R19和R20取代的芳基-C1-6-烷基，vii)被R18、R19和R20取代的芳基-C3-8-环烷基，viii)被R18、R19和R20取代的芳基-杂环烷基，ix)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-C1-6-烷基，x)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-C3-8-环烷基，xi)被R18、R19和R20取代的芳基(卤代)-杂环烷基，xii)被R18、R19和R20取代的芳氧基-C1-6-烷基，xiii)被R18、R19和R20取代的芳氧基-C3-8-环烷基，xiv)被R18、R19和R20取代的芳氧基-杂环烷基，xv)被R18、R19和R20取代的芳氧基(卤代)-C3-8-环烷基，xvi)被R18、R19和R20取代的芳氧基(卤代)-杂环烷基，xvii)芳氧基(卤代)-C1-6-烷基，xviii)被R18、R19和R20取代的杂环烷基，xix)被R18、R19和R20取代的杂环烷基-C1-6-烷基，xx)被R18、R19和R20取代的杂环烷基-C3-8-环烷基，xxi)被R18、R19和R20取代的杂环烷基(卤代)-C3-s-环烷基，xxii)被R18、R19和R20取代的杂环烷基(卤代)-C1-6-烷基，xxiii)被R18、R19和R20取代的杂芳基，xxiv)被R18、R19和R20取代的杂芳基-C1-6-烷基，xxv)被R18、R19和R20取代的杂芳基-C3-8-环烷基，xxvi)被R18、R19和R20取代的杂芳基(卤代)-C3-8-环烷基，xxvii)被R18、R19和R20取代的杂芳基(卤代)-C1-6-烷基，xxviii)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基-C1-6-烷基，xxix)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基-C3-8-环烷基，xxx)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基(卤代)-C3-8-环烷基，和xxxi)被R18、R19和R20取代的杂芳氧基(卤代)-C1-6-烷基；R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25和R26独立地选自i)H，ii)氰基，iii)卤素，iv)氧代，v)C1-6-烷基，vi)在氮原子上被独立地选自以下各项的两个取代基取代的氨基：H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，vii)在氮原子上被独立地选自以下各项的两个取代基取代的氨基-C1-6-烷基：H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基、芳基羰基和杂芳基羰基，viii)C1-6-烷基，ix)卤代-C1-6-烷基，x)C3-8-环烷基，xi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基，xii)羧基-C1-6-烷基，xiii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基，xiv)羧基-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6烷基，xv)C1-6-烷氧基，xvi)卤代-C1-6-烷氧基，xvii)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基，xviii)羧基-C1-6-烷氧基，xix)C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基，和xx)羧基-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基；xxi)杂环烷基；R21和R22独立地选自i)H，ii)C1-6-烷氧基羰基，iii)羧基-C1-6-烷基，iv)芳基羰基，和v)杂芳基羰基；或药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤代-C1-6-烷基；R2选自i)C1-6-烷基，和ii)C3-8-环烷基；R3、R4、R6、R7、R9、R10和R23是H；R5是被R12、R13和R14取代的苯基；R8选自i)H，ii)羟基，iii)被R15、R16和R17取代的苯基；R11选自i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-6-烷基，ii)被R18、R19和R20取代的苯基，iii)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基，iv)被R18、R19和R20取代的苯基-C3-8-环烷基，v)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基，vi)被R18、R19和R20取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基，R12选自i)H，和ii)C1-6-烷氧基；R13、R14、R17和R20是H；R15选自i)C1-6-烷基，ii)氰基，iii)卤素，和iv)羧基-C1-6-烷氧基；R16选自i)H，和ii)卤素；R18选自i)H，ii)卤素，iii)卤代-C1-6-烷氧基，iv)氰基，v)在氮原子上被两个C1-6-烷基取代的氨基，vi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基，vii)羧基-C1-6-烷氧基，和viii)吗啉基；R19选自i)H，和ii)卤素；R21是吡啶基羰基；R22是H；或药用盐。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是卤代-C1-6-烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是三氟乙基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是C1-6-烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2是异丙基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3、R4、R6、R7、R9、R10和R23是H。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R5是被R12、R13和R14取代的苯基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5是被一个C1-6-烷氧基取代的苯基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R8选自i)H，ii)羟基，和iii)被R15、R16和R17取代的苯基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R8选自i)羟基，和ii)被R15、R16和R17取代的苯基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R8是被R15、R16和R17取代的苯基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R11选自i)在氮原子上被R21和R22取代的氨基-C1-6-烷基，ii)被R18、R19和R20取代的苯基，iii)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基，iv)被R18、R19和R20取代的苯基-C3-8-环烷基，v)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基，vi)被R18、R19和R20取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和噻吩基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R11选自i)被R18、R19和R20取代的苯基，ii)被R18、R19和R20取代的苯基-C1-6-烷基，iii)被R18、R19和R20取代的苯基(卤代)-C1-6-烷基，iv)被R18、R19和R20取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡啶基和噻吩基。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R11是被R18、R19和R20取代的苯基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R12选自i)H，和ii)C1-6-烷氧基。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R12是C1-6-烷氧基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R13、R14、R17和R20是H。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R15选自i)C1-6-烷基，ii)氰基，iii)卤素，和iv)羧基-C1-6-烷氧基。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R15选自i)氰基，和ii)卤素。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R15是卤素。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R16选自i)H，和ii)卤素。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R16是H。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R18选自i)H，ii)卤素，iii)卤代-C1-6-烷氧基，iv)氰基，v)在氮原子上被两个C1-6-烷基取代的氨基，vi)C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基，vii)羧基-C1-6-烷氧基，和viii)吗啉基。25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R18选自i)H，ii)氰基，和iii)卤素。26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R18是卤素。27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R19选自i)H，和ii)卤素。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R19是H。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，其中R21是吡啶基羰基。30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R22是H。31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R1是卤代-C1-6-烷基；R2是C1-6-烷基；R3、R4、R6、R7、R9、R10和R23是H；R5是被一个C1-6-烷氧基取代的苯基；R8是被R15、R16和R17取代的苯基；R11是被R18、R19和R20取代的苯基；R15选自i)氰基，和ii)卤素；R16选自i)H，和ii)卤素；R17和R20是H；R18选自i)H，ii)氰基，和iii)卤素；R19选自i)H，和ii)卤素；或药用盐。32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其选自N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡嗪-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]嘧啶-5-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3，4-二氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3，4-二氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]-3-(3-甲基苯基)-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-3-(3-甲基苯基)-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；“N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-5-(二甲基氨基)吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺；N-[3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-2-氧代-1-苯基乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[2-[[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺；N-[2-[[(2S)-3-(3-氰基苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-2-氧代乙基]吡啶-2-甲酰胺；3-氯-N-[(2S)-3-(3-氯苯基)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺；N-[(2S)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-3-羟基-1-氧代丙-2-基]苯甲酰胺；1-(3-氯苯基)-N-[(2S)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-3-羟基-1-氧代丙-2-基]环丙烷-1-甲酰胺；1-(3-氯苯基)-N-[(2S，3R)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2，2-三氟乙基氨基)己-3-基]氨基]-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-3-羟基-1-氧代丁-2-基]环丙烷-1-甲酰胺；N-[(2S)-1-[[(1S)-2-[[(3S)-5，5-二氟-2-甲基-4，6-二氧代-6-(2，2...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯·P·梅尔基，佰努瓦·霍恩斯普格，彼得·莫尔，米夏埃尔·罗伊特林格，罗伯托·亚科内，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH