一种沙库巴曲关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沙库巴曲关键中间体N‑[(1R)‑2‑[1,1′‑联苯]‑4‑基‑1‑(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成制备方法。该制备方法以4‑联苯甲醛与乙内酰脲为起始原料，经过缩合和水解“一锅法”反应、酯化反应、不对称转氨化反应、Boc保护和还原反应来合成制备目标产品。该制备方法具有反应原料易得、路线短、反应立体选择性高、条件温和、工艺操作简便等特点，适合工业化生产。

Preparation method of a key intermediate of Sha Qu Ba Qu

The present invention discloses a synthetic method for the key intermediate N [(1R) [1,1'[biphenyl] (hydroxymethyl) ethyl] tert-butyl carbamate of Sakubatu. The target product was synthesized from 4_benzaldehyde and hydantoin by one-pot condensation and hydrolysis, esterification, asymmetric transamination, Boc protection and reduction. The preparation method has the advantages of easy access to raw materials, short route, high stereoselectivity, mild conditions and simple operation, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种沙库巴曲关键中间体的合成制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
沙库巴曲缬沙坦钠（SacubitrilValsartanSodium）是近二十年来全球慢性心衰治疗领域的突破性创新药物，可同时抑制脑啡肽酶和阻断AT1受体（血管紧张素II1型受体）。该药物由瑞士诺华制药股份有限公司（NovartisPharmaSchweizAG）开发，于2015年7月7日被美国FDA批准上市，商品名：Entresto®。2015年9月24日欧洲人用药委员会推荐欧盟批准其治疗心衰在欧洲上市。2017年中国CFDA批准其上市，商品名为诺欣妥®。沙库巴曲缬沙坦钠片上市规格和剂型为：50mg、100mg、200mg片剂。沙库巴曲缬沙坦钠化学名称为十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1′-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水(1/15)，其化学结构式如下所示：。沙库巴曲（Sacubitril）为脑啡肽酶抑制剂，其主要作用为降低心房和脑中的钠尿肽，降低血容量，而产生降压作用。缬沙坦为血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合（其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。二者结合，临床上用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤40％）的成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物（例如：β受体阻断剂、利尿剂和盐皮质激素拮抗剂）合用。沙库巴曲缬沙坦钠的合成方法，已有很多文献报道。原研公司申请了一系列沙库巴曲、沙库巴曲缬沙坦钠及其中间体的制备方法，其中最具代表性制备方法（PCT专利，WO2014/032627）公开了以下合成路线（1）：。在上述合成路线中，N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯（化合物I）是合成沙库巴曲缬沙坦钠的关键中间体。关于该关键中间体的相关研究，已经开发多种制备方法，其化学结构式如下所示：。原研瑞士诺华制药股份有限公司早期报道了（PCT专利，WO2010/081410;中国专利，CN101774941A与CN102482202B），首先合成N-乙酰基苯丙氨酸的消旋体，再经手性拆分制备得到(R)-N-乙酰基苯丙氨酸，该中间体可后续通过一系列化学反应制备得到N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。合成路线如下所示：。该方法采用丙二酸衍生物经加热脱羧反应，制备得到N-乙酰基苯丙氨酸的消旋体，采用手性拆分剂(S)-1-苯乙胺进行拆分，制备得到(R)-N-乙酰基苯丙氨酸。该工艺起始原料丙二酸衍生物不易制备，拆分反应收率低，拆分工艺通常使另外一个构型的产物不能利用，或者不能完全消旋再加以利用，导致该中间体原料成本增加，不适合工业化生产。该公司又报道了（PCT专利，WO2011/035569；中国专利，CN102639486A）以4-联苯甲醛、N-乙酰基甘氨酸为原料经缩合反应、水解反应，最后经催化氢化制备手性的N-乙酰基苯丙氨酸。合成路线如下所示：。该方法制备路线较短，在催化氢化步骤，采用过渡金属和手性配体为催化剂的不对称氢化反应，引用的方法的是WO2009/090251中第C.2部分所述内容，使用钌催化剂与Mandyphos手性配体的不对称催化氢化反应，制备手性的N-乙酰基苯丙氨酸。该反应催化剂成本高，并且未披露该方法所制备产品的光学纯度，以及各步骤中间体收率等数据。此外还有文献（PCT专利，WO2013/026773）报道了以4-联苯甲醛和N-苯甲酰基甘氨酸为原料，在醋酐存在下，制备得到中间体再经甲醇开环，所得中间体经钌催化剂与手性单磷配体（S-PiPhos）催化不对称氢化还原双键，得到＞99%ee的对映选择性的中间体，再经催化氢化还原和Boc保护后，得到N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。此外，PCT专利（WO2015/024991）也报道了类似的方法。以上方法的起始原料N-苯甲酰基甘氨酸价格较高，不对称氢化还原双键反应使用价格昂贵的钌催化剂以及手性单磷配体，后续使用钯碳为脱苄基催化剂，催化剂用量较大，原料成本较高。合成路线如下所示：。后期原研瑞士诺华制药股份有限公司报道了（PCT专利，WO2014/032627）由4-溴联苯为起始原料制备格式试剂，再与(S)-环氧氯丙烷经格式反应，制备得到具有光学活性的氯代醇中间体，该中间体在偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）存在下，与丁二酰亚胺发生Mitsunobu反应，制备得到构型翻转中间体，再经水解反应制备得到中间体，最后与二碳酸二叔丁酯反应制备得到N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。该方法采用以手性源原料引入手性中心，避免了拆分精制，但该方法采用格式反应需控制低温条件，后续Mitsunobu反应，反应溶剂需脱水脱气处理，DEAD对光、热和震动敏感，加热时可猛烈爆炸，影响生产安全。此外，该步反应副产物不易分离，影响中间体产品纯度。合成路线见上述合成路线（1）。中国专利（CN105198775B）报道了以4-联苯甲醛、2-乙酰胺基-2-(二甲氧基膦酰基)乙酸甲酯为原料，在DBU的作用下，缩合反应后，再经钌催化剂与手性双膦配体（(Rc,Sp)-Duanphos）催化不对称氢化还原双键，随后经过几步类似的反应得到N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。合成路线如下所示：。该方法原料2-乙酰胺基-2-(二甲氧基膦酰基)乙酸甲酯也不易得，中间体步骤采用不对称氢化反应使用钌催化剂与手性双膦配体进行，后续肼解反应脱去乙酰基，使用易燃的水合肼溶液，影响工业化操作。中国专利（CN105884656B）报道了以苯甲基溴化镁、草酰氯单甲酯为原料，经过缩合、苯环溴代后，再与与苯硼酸偶联，得到联苯基丙酮酸酯。再在葡萄糖/NADP+/酮还原酶CGKR2/GDH存在下，经还原氨化后，进行Boc保护和酯基的还原，得到N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。该方法主要采用还原型辅酶的还原氨化反应制备得到手性胺中间体，该方法不同于上述采用钌催化剂以及手性膦配体的不对称氢化方法，该生物法需要大量的水为溶剂，底物的浓度低，产业化的效率低。合成路线如下所示：。此外，该方法采用需低温控制的格式反应，氯化亚铜催化的偶联反应，反应收率偏低，同时大量含铜盐废液产生，对芳香环的溴代反应，容易有多溴代以及溴代位置异构体杂质的生成，该类杂质一旦生成便难以纯化去除。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种沙库巴曲关键中间体N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的一种沙库巴曲关键中间体N‑[(1R)‑2‑[1,1′‑联苯]‑4‑基‑1‑(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其制备方法步骤如下：步骤1：4‑联苯甲醛与乙内酰脲，在碱的存在下，经缩合反应后水解，得到式II所示的中间体II；步骤2：式II所示的中间体II经酯化反应，制备得到式III所示的中间体III；步骤3：式III所示的中间体III，在手性碱催化剂的存在下，经不对称转氨化反应，得到式IV所示的中间体IV；步骤4：式IV所示的中间体IV，经Boc保护，得到式V所示的中间体V；步骤5：式V所示的中间体V经还原反应，制备得到式I所示的沙库巴曲关键中间体N‑[(1R)‑2‑[1,1′‑联苯]‑4‑基‑1‑(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；以上所述的式I、式II、式III、式IV和式V所示的中间体的化学结构以及合成路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的一种沙库巴曲关键中间体N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其制备方法步骤如下：步骤1：4-联苯甲醛与乙内酰脲，在碱的存在下，经缩合反应后水解，得到式II所示的中间体II；步骤2：式II所示的中间体II经酯化反应，制备得到式III所示的中间体III；步骤3：式III所示的中间体III，在手性碱催化剂的存在下，经不对称转氨化反应，得到式IV所示的中间体IV；步骤4：式IV所示的中间体IV，经Boc保护，得到式V所示的中间体V；步骤5：式V所示的中间体V经还原反应，制备得到式I所示的沙库巴曲关键中间体N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；以上所述的式I、式II、式III、式IV和式V所示的中间体的化学结构以及合成路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲关键中间体N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于步骤1的方法如下：在50~70℃、搅拌下，将一定量的乙内酰脲、乙醇胺或哌啶加入到一定量的水中，升温至回流后，滴加4-联苯甲醛的乙醇溶液，滴加完毕后，继续保持回流反应，TLC检测反应，直至4-联苯甲醛的原料点消失；再加入20%氢氧化钠水溶液，继续回流反应3~6小时；将反应液冷却至5℃以下，用浓盐酸调节pH至4~5，蒸除部分溶剂后，将析出固体过滤，滤液浓缩后干燥，得到式II所示的中间体II；其中所述的4-联苯甲醛、乙内酰脲和有机碱的投料摩尔比为1:1:0.1~0.5。3.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲关键中间体N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于步骤1的方法如下：将一定量的4-联苯甲醛、乙内酰脲和醋酸铵加入到一定量的醋酸中，升温至回流反应，TLC检测反应，直至4-联苯甲醛的原料点消失，蒸除溶剂后，再加入乙醇和20%氢氧化钠溶液，继续回流反应3~6小时；将反应液冷却至5℃以下，用浓盐酸调pH至4~5，减压蒸除溶剂，残余物用一定量的乙酸乙酯溶解，洗涤后，有机相干燥，过滤，滤液浓缩后干燥，得到式II所示的中间体II；其中所述的4-联苯甲醛、乙内酰脲和醋酸铵的投料摩尔比为1:1:0.5~2。4.根据权利要求1所述的一种沙库巴曲关键中间体N-[(1R)-2-[1,1′-联苯]-4-基-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于步骤2的方法如下：室温下，将一定量的式II所示的中间体II和酸催化剂加入到一定量的无水乙醇中，开启搅拌，升温至...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈再新，于水涛，吴茂诚，王勇军，朱峰，李春伢，
申请(专利权)人：常州亚邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32