一种N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸的生产工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种N，N‑双（羧甲基）‑L‑赖氨酸的生产工艺，包括下列步骤：步骤A：在无机碱稀溶液中加入N6‑Cbz‑L‑赖氨酸和溴乙酸，并在保持pH值大于9的条件下，加热反应6~12h；步骤B：过滤、离心、干燥，得到N，N‑双羧甲基‑N6‑Cbz‑L‑赖氨酸；步骤C：以钯碳为催化剂，氢催化反应；步骤D：重结晶析出固体，干燥得到N，N‑双（羧甲基）‑L‑赖氨酸。本发明专利技术公开的一种N，N‑双（羧甲基）‑L‑赖氨酸的生产工艺采用反式投料，先投入在无机碱稀溶液中投入N6‑Cbz‑L‑赖氨酸，再加入溴乙酸，减少溴乙酸分解的消耗，使其反应条件更加温和，提高产物的收率，降低成本。本发明专利技术还采用结晶法提取产品，提高了产品的纯度，得到纯度更高、水分含量更低的产品。

【技术实现步骤摘要】
一种N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸的生产工艺
本专利技术属于NTA中间体的生产
，具体涉及一种N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸的生产工艺。
技术介绍
N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸及其衍生物为药物载体、纳米靶向技术的主要中间体，是生产NTA的主要原料，其下游产品为目前国内外药物载体的研究热点。过去二十年来，通过药物载体携带活性分子通过不同的生物屏障到达特定靶点的新型药物输送系统的发展取得了重大进展。目前研发的重点致力于克服治疗分子的股友缺陷，如：溶解性(毒性和吸收问题)、稳定性(体内降解)、药代动力学(快速代谢)和/或生物分布(非特异性分布)等。此外，由于疏水性，大多数抗癌药物在水中的水溶性较差，以达到使药物更易细胞内化、功效更佳的效果。但水溶性差，易使药物及药物载体出现不易吸收、毒性大、代谢性能差等问题。目前，提高药物载体水溶性的解决方法主要有两个：方法一：通过附加亲水性官能团或水溶性分子(靶向或细胞穿透肽、聚乙二醇或其他亲水性配体)来修饰药物的化学结构。但药物溶解度的增加可能破坏药物的治疗活性。方法二：基于药物-货物系统，具体采用纳米颗粒，胶束嵌段共聚物、脂质体或树状聚体。方法二成功的提高了药物和药物载体的稳定性和溶解性，使其活性不受影响，且生物利用率随着时间的持续释放而得到提高，降低其毒性，因此具有良好的应用前景。但采用该种方法，需要药物载体具有高水溶性。为了提高药物载体的水溶性，通常采用在金属纳米颗粒上鳌合具有高水溶性的NTA或者在胶束嵌段共聚物上枝接NTA，以提高药物载体的水溶性。同时NTA的金属螯合物还可以用于修饰有序介孔二氧化硅(OMPS)，将蛋白质固定在OMPS的纳米孔内，使蛋白质更易从反应混合物中分离，且不易随着环境变化而变形，以增强其稳定性。用NTA金属螯合物修饰的OMPS与His标签有效复合，可以在复合过程中精确的导向控制，选择性地且可逆地固定His蛋白质或酶，实现从粗制细胞裂解物中纯化蛋白质的效果。NTA的金属螯合物还可以与金属纳米颗粒构建人工酶或在碳纳米管表面锚定和生长金属纳米颗粒。NTA的金属螯合物与金属纳米颗粒构建的人工酶可以大大提高抗生素杀灭封闭细菌的活性，达到良好的生物膜消除效果，还可以减少细菌的附着，阻止生物膜在120h内的形成，有效地分散了不同年龄的预制生物膜。N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸做为NTA的主要原料，目前尚未出现收率高，且适用于工业化生产的生产工艺。Chem.Eur.J.[J]2011，17，13059–13067中采用了叠氮钠在DMF中75℃下反应得到N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸，这种方法反应条件苛刻，安全性差，不适合大量生产。Org.Biomol.Chem.[J]，2010，8，3902–3907中使用了N6-Cbz-L-赖氨酸和溴乙酸反应，再氢化得到N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸，但其产物收率为50％。溴乙酸在强碱条件下容易分解，先将溴乙酸加入强碱溶液中，会增大溴乙酸的使用量，降低产物的收率，增加成本。此方法在放大生产过程中收率会进一步降低，产生大量废弃物，不利于工业化生产。本专利技术者经过大量实验，在不同条件下筛选，发现了适合工业化生产的条件，有效提高了收率，此方法明显优于上述文献中提到的方法。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中，本专利技术提供一种N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸的生产工艺，采用反式投料，先投入在无机碱稀溶液中投入N6-Cbz-L-赖氨酸，再加入溴乙酸，减少溴乙酸分解的消耗，使其反应条件更加温和，提高产物的收率，降低成本。本专利技术通过下述技术方案实现，包括以下步骤：步骤A：将N6-Cbz-L-赖氨酸加入水中溶解，并用无机碱稀溶液调节pH值至大于9中，搅拌并缓慢滴加溴乙酸，继续搅拌使溴乙酸溶解完全，并加入无机碱稀溶液保持体系pH值在9以上，然后体系升温至40～90℃，搅拌反应6～12h，体系反应完成。步骤B：将反应完成的体系降温至0～5℃，再加入盐酸酸化，析出白色固体，待析晶完全后离心，滤饼用纯水打浆后离心，干燥得到N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸。步骤C：将步骤B得到的N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸用35～50℃甲醇溶解，溶解完全后溶液转移至高压釜中，加入钯碳，并分别用氮气和氢气转换3次后，通入氢气并保持在氢气环境下搅拌反应6～8h，溶液反应完成，生成N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸。步骤D：将反应完成的溶液过滤，将过滤后的滤饼用甲醇淋洗，再加入纯水，加热至35～60℃搅拌使生成的N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸溶解完全，再次过滤，回收钯碳，滤液降温至0～5℃，并搅拌加入丙酮，使N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸析出，离心、过滤、干燥，得到产物。步骤A中先将N6-Cbz-L-赖氨酸溶解到无机碱稀溶液中，使反应环境更加温和，减少了溴乙酸的分解；同时溴乙酸溶解到无机碱稀溶液中后，可立即与N6-Cbz-L-赖氨酸发生反应，提高步骤A的产物收率，降低成本。所述无机碱稀溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾水溶液中的一种。所述无机碱稀溶液优选为碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液，其碱性环境更加温和，同时碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液中加入N6-Cbz-L-赖氨酸、溴乙酸之后，其体系pH值变化范围更小，更利于反应体系稳定，步骤A得到更高的产物收率。步骤A中，所述的溴乙酸摩尔量与N6-Cbz-L-赖氨酸摩尔量的比为2.5～4:1。步骤C中，所述的甲醇的加入量为步骤B得到的N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸质量的20～40倍。步骤C中，所述钯碳为含量5％或10％的钯碳。所述钯碳的加入量为N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸质量的5～10％。步骤C中，所述氢气环境为持续通入氢气并保持反应釜内压力为0.2～0.5MPa。所述步骤C中洗涤加入的水与饱和氯化钠水溶液的质量比为1:1；所述饱和氯化钠水溶液与L-精氨酸的质量比为1～3:1。优选地，所述纯化工艺具体包括以下步骤：步骤A：在浓度为10％的氢氧化钠溶液中加入N6-Cbz-L-赖氨酸，调节pH值大于9，并按照溴乙酸与N6-Cbz-L-赖氨酸的摩尔比为2.5～4:1的比例缓慢滴加与溴乙酸，搅拌并保持体系温度在0～30℃范围，加入10％的氢氧化钠溶液保持体系pH值在9以上，继续搅拌0.5～2h，使溴乙酸溶解完全，然后加热至55～60℃，搅拌反应6～12h，体系反应完成；步骤B：将反应完成的体系降温至0℃，再加入10％的盐酸调节体系pH值为1～2，析出白色固体，待析晶完全后离心，滤饼用纯水打浆后离心，浓缩干燥得到N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸；步骤C：将步骤B得到的N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸用40℃甲醇溶解，其中甲醇的加入量为N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸质量的25～35倍，溶解完全后溶液转移至高压釜中，加入含量5％或10％的钯碳，其加入量为N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸质量的5～10％，并分别用氮气和氢气转换3次后，持续通入氢气并保持反应釜内压力为0.2～0.5MPa，搅拌反应6～8h，溶液反应完成，生成N，N-双(羧甲基)-L-赖氨酸；步骤D：将反应完成的溶液过滤，将过滤后的滤饼用甲醇淋洗，再加入纯水，加热至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N，N‑双（羧甲基）‑L‑赖氨酸的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤A：将N6‑Cbz‑L‑赖氨酸加入水中溶解，并用无机碱稀溶液调节pH值至大于9，搅拌并缓慢滴加溴乙酸，继续搅拌使溴乙酸溶解完全，并加入无机碱稀溶液保持体系pH值在9以上，然后体系升温至40~90℃，搅拌反应6~12h，体系反应完成；步骤B：将反应完成的体系降温至0~5℃，再加入盐酸酸化，析出白色固体，待析晶完全后离心，滤饼用纯水打浆后离心，干燥得到N，N‑双羧甲基‑ N6‑Cbz‑L‑赖氨酸；步骤C：将步骤B得到的N，N‑双羧甲基‑ N6‑Cbz‑L‑赖氨酸用35~50℃甲醇溶解，溶解完全后溶液转移至高压釜中，加入钯碳，并分别用氮气和氢气转换3次后，通入氢气并保持在氢气环境下搅拌反应6~8h反应完成，生成N，N‑双（羧甲基）‑L‑赖氨酸；步骤D：将反应完成的溶液过滤，将过滤后的滤饼用甲醇淋洗，再加入纯水，加热至35~60℃搅拌使生成的N，N‑双（羧甲基）‑L‑赖氨酸溶解完全，再次过滤，回收钯碳，滤液降温至0~5℃，并搅拌加入丙酮，使N，N‑双（羧甲基）‑L‑赖氨酸析出，离心、过滤、干燥，得到产物。

【技术特征摘要】
1.一种N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤A：将N6-Cbz-L-赖氨酸加入水中溶解，并用无机碱稀溶液调节pH值至大于9，搅拌并缓慢滴加溴乙酸，继续搅拌使溴乙酸溶解完全，并加入无机碱稀溶液保持体系pH值在9以上，然后体系升温至40~90℃，搅拌反应6~12h，体系反应完成；步骤B：将反应完成的体系降温至0~5℃，再加入盐酸酸化，析出白色固体，待析晶完全后离心，滤饼用纯水打浆后离心，干燥得到N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸；步骤C：将步骤B得到的N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸用35~50℃甲醇溶解，溶解完全后溶液转移至高压釜中，加入钯碳，并分别用氮气和氢气转换3次后，通入氢气并保持在氢气环境下搅拌反应6~8h反应完成，生成N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸；步骤D：将反应完成的溶液过滤，将过滤后的滤饼用甲醇淋洗，再加入纯水，加热至35~60℃搅拌使生成的N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸溶解完全，再次过滤，回收钯碳，滤液降温至0~5℃，并搅拌加入丙酮，使N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸析出，离心、过滤、干燥，得到产物。2.根据权利要求1所述的一种N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸的生产工艺，其特征在于：所述无机碱稀溶液为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾水溶液中的一种。3.根据权利要求1所述的一种N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸的生产工艺，其特征在于：步骤A中，所述的溴乙酸摩尔量与N6-Cbz-L-赖氨酸摩尔量的比为2.5~4:1。4.根据权利要求1所述的一种N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸的生产工艺，其特征在于：步骤C中，所述的甲醇的加入量为步骤B得到的N，N-双羧甲基-N6-Cbz-L-赖氨酸质量的20~40倍。5.根据权利要求1所述的一种N，N-双（羧甲基）-L-赖氨酸的生产工艺，其特征在于：步骤C中，所述钯碳为含量5%或10%的钯碳。6.根据权利要求5所述的一种N，N...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卓，赵林吉，张翔洪，程悦，
申请(专利权)人：成都傲飞生物化学品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川,51