一种蛋白激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及对蛋白激酶具有活性的新的氘代和非氘代环化合物及其相应的盐，特别是这些化合物用于对蛋白激酶的抑制作用。另外，本发明专利技术还涉及使用上述化合物及其盐制备治疗蛋白激酶介导的哺乳动物疾病或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种蛋白激酶抑制剂
：本专利技术涉及一种新的氘代和非氘代的环状化合物及其盐，以及使用这些化合物制备治疗蛋白激酶介导的疾病或症状(如自身免疫性疾病和癌症)药物的用途。本专利技术还涉及含有所述化合物的制剂，以及该化合物与其它药物的复方制剂。
技术介绍
：本节提供的信息和所引用的参考文献仅限于帮助读者理解，并非本专利技术的现有技术。正如Lahiry等所述，确定疾病发生发展的分子机制是提高对人类某些疾病预防和治疗的主要挑战。(LahiryPetal.Kinasemutationsinhumandiseases：interpretinggenotype-phenotype.NatRevGenet,2010：11(1)：60-74)。其中一个深入研究的主题是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)的异常调节在人类疾病中的作用(Lahiry同上)。蛋白激酶调节细胞信号的传导，其功能失调常见于癌症、自身免疫性疾病和许多其他疾病(Lahiry同上；VargasLetal，InhibitorofBTKandITK：stateofthenewdrugsforcancer(2)：130-9；NobelMEetal.Proteinasekinaseinhibitors：insightsintodrugdesignfromstructure.Science.2004；303：1800-1805)。人类基因组编码超过500种蛋白质激酶，它们在催化结构域的基因序列和空间结构相似，但是催化调节方式明显不同(ManningGetal.Theproteinkinasecomplementofthehumangenome.Science.2002；298：1912-1934；Nobel同上)。蛋白激酶调节控制参与关键生理功能信号的转导级联，这些生理功能包括细胞生长和增殖、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、应激反应、转录调节、异常有丝分裂、血管发生、异常内皮细胞或血管发育期间的细胞-基质相互作用、炎症、Jun-N末端激酶(JNK)信号转导以及其他几种细胞功能(Manning同上)。蛋白激酶抑制剂抑制癌细胞中过度活跃的蛋白激酶，已成为有希望的治疗癌症的药物(GrossSetal，Targetingcancerwithkinaseinhibitors.JClinInvest.2015；125(5)：1780-1789；Vargas同上)。部分蛋白激酶包括：ABL、ACK、ARG、BLK、BMX、BRK、BTK、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA1、FGR、FMS、FRK、FYN(a)、FYN(b)、HCK、KIT、LCK、LYNa、PDGFRα、PDGFRβ、SRC、SRM、YES、PIK3CA/PIK3R1(Manning同上)。在许多疾病状态中已经观察到异常的激酶活性，这些疾病包括良性和恶性肿瘤以及免疫和神经系统的疾病。本专利技术的新化合物能够抑制一种或多种蛋白激酶的活性，有望用于治疗蛋白激酶介导的疾病或症状。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够抑制蛋白激酶活性的新型氘代和非氘代环化合物及其盐。本专利技术的另一目的是使用这些化合物制备治疗蛋白激酶介导的哺乳动物疾病或症状的药物。一方面，本专利技术提供了具有以下式I结构的化合物：还包括该化合物所有的盐、前体药、对映异构体和几种对映异构体的混合物；其中，W1、W2和W3分别为氢或氘；Y是碳或氮；R1是—Q—A，其中，Q是直接将A与环碳原子连接的单键，或者将A与环碳原子连接的亚甲基或亚乙基；A是其中，Y1和Y2分别为碳或氮；Z1和Z2分别为氢、-(CH2)n-OR5或-NR5R6；所述-(CH2)n-OR5，其中n为0-4的整数，R5为氢、低级烷基或低级链烯基，条件是当n为1且R5为氢时，R1不是1-哌啶基，另一个条件是当n是2，且R5是氢，R1是1-哌嗪基时，W2是氘；所述-NR5R6中，R5和R6分别为氢、低级烷基或低级链烯基；T1和T2分别为0-4的整数，条件是当T1或T2为0时，–(CH2)T1或–(CH2)T2是单键，以及T1和T2不会同时为0；R2和R3分别为氢、卤素、烷氧基、低级烷基、低级链烯基或取代的杂环；所述低级烷基或低级链烯基被任选一个或多个选自-OH和烷氧基的取代基取代；所述烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基；所述取代的杂环，其中被任选的取代基包括–NR5R6，其中R5和R6分别为氢、低级烷基或低级烯基；R1、R2和R3的位置可以交换。另一方面，本专利技术提供了具有式II结构的以下化合物，及其所有的盐、前体药、对映异构体和对映异构体混合物：式中，W1、W2和W3分别为氢或氘；Y是碳或氮；R2、R3和R4分别为氢、卤素、烷氧基、低级烷基、低级链烯基或取代的杂环；所述低级烷基或低级链烯基被任选一个或多个选自-OH和烷氧基的取代基取代；所述烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基；所述取代的杂环，其中被任选的取代基包括–NR5R6，其中R5和R6分别为氢、低级烷基或低级烯基；且X分别为氢、-(CH2)n-OR5或–NR5R6；所述-(CH2)n-OR5，其中n为0-4的整数，R5为氢、低级烷基或低级链烯基；所述-NR5R6中，R5和R6分别为氢、低级烷基或低级链烯基。另一方面，本专利技术提供了具有式III结构的以下化合物，及其所有的盐、前体药、对映异构体和对映异构体混合物：其中W1、W2和W3分别为氢或氘；R2、R3和R4分别为H、卤素、烷氧基、低级烷基、低级链烯基或取代的杂环；所述低级烷基或低级链烯基可被一个或多个选自-OH和烷氧基的取代基取代；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基；所述取代的杂环，其中被任选的取代基包括–NR5R6，其中R5和R6分别为氢、低级烷基或低级烯基。另一方面，本专利技术提供了具有以下式IV结构的以下化合物，及其所有的盐、前体药、对映异构体和对映异构体混合物：其中W2是氢或氘。另一方面，本专利技术提供了式V结构的以下化合物，及其所有的盐、前体药、对映异构体和对映异构体混合物：其中，W2是氢或氘。代表性的化合物包括以下氘代和非氘代的环状化合物。另一方面，本专利技术提供具有式I～式XIV结构的化合物，以及它们所有的盐和前体药：本专利技术提供了一种用式I、II、III、IV、V和/或VI结构的化合物中的一种或几种制备治疗蛋白激酶介导的疾病或症状的药物的用途。以上化合物包括它们所有的盐、前体药、对映异构体和对映异构体混合物。优选化合物I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII和/或XIV。更优选优选化合物IV、V、X和/或XI。所述蛋白激酶介导的疾病或症状包括自身免疫性疾病或癌症。这里所述自身免疫性疾病至少一种是系统性红斑狼疮(SLE)、移植排斥、多发性硬化症(MS)、系统性硬化症(SSc)、原发性干燥综合征(pSS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣中。所述癌症至少一种是费城染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞白血病(CML)、费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下列式I结构的化合物及其所有的盐、前体药、对映异构体和几种对映异构体的混合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.13 US 62/433410;2017.08.01 US 62/5397851.具有下列式I结构的化合物及其所有的盐、前体药、对映异构体和几种对映异构体的混合物：其中，W1、W2和W3分别为氢或氘；Y是碳或氮；R1是—Q—A，其中，Q是直接将A与环碳原子连接的单键，或者将A与环碳原子连接的亚甲基或亚乙基；A是其中，Y1和Y2分别为碳或氮；Z1和Z2分别为氢、-(CH2)n-OR5或-NR5R6；所述-(CH2)n-OR5，其中n为0-4的整数，R5为氢、低级烷基或低级链烯基，条件是当n为1且R5为氢时，R1不是1-哌啶基，另一个条件是当n是2，且R5是氢，R1是1-哌嗪基时，W2是氘；所述-NR5R6中，R5和R6分别为氢、低级烷基或低级链烯基；T1和T2分别为0-4的整数，条件是当T1或T2为0时，–(CH2)T1或–(CH2)T2是单键，以及T1和T2不会同时为0；R2和R3分别为氢、卤素、烷氧基、低级烷基、低级链烯基或取代的杂环；所述低级烷基或低级链烯基被任选一个或多个选自-OH和烷氧基的取代基取代；所述烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基；所述取代的杂环，其中被任选的取代基包括–NR5R6，其中R5和R6分别为氢、低级烷基或低级烯基；R1、R2和R3的位置可以交换。2.具有下列式II结构的化合物及其所有的盐、前体药、对映异构体和对映异构体混合物：式中，W1、W2和W3分别为氢或氘；Y是碳或氮；R2、R3和R4分别为氢、卤素、烷氧基、低级烷基、低级链烯基或取代的杂环；所述低级烷基或低级链烯基被任选一个或多个选自-OH和烷氧基的取代基取代；所述烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基；所述取代的杂环，其中被任选的取代基包括–NR5R6，其中R5和R6分别为氢、低级烷基或低级烯基；且X分别为氢、-(CH2)n-OR5或–NR5R6；所述-(CH2)n-OR5，其中n为0-4的整数，R5为氢、低级烷基或低级链烯基；所述-NR5R6中，R5和R6分别为氢、低级烷基或低级链烯基。3.具有下列式III结构的化合物及其所有的盐、前体药、对映异构体和对映异构体混合物：其中W1、W2和W3分别为氢或氘；R2、R3和R4分别为H、卤素、烷氧基、低级烷基、低级链烯基或取代的杂环；所述低级烷基或低级链烯基可被一个或多个选自-OH和烷氧基的取代基取代；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基；所述取代的杂环，其中被任选的取代基包括–NR5R6，其中R5和R6分别为氢、低级烷基或低级烯基。4.权利要求1的化合物，其中W2是氘，W2和W3分别是氢。5.权利要求4的化合物选自以下化合物I～化合物VII，以及它们所有的盐和前体药；6.权利要求1的化合物，其中W2、W2和W3分别是氢。7.权利要求6的化合物，其中所述化合物选自以下化合物VIII～化合物XIV，以及它们所有的盐和前体药；8.一种药物组合物，含有权利要求1所述的式I结构的化合物及其所有的盐、前体药、...

【专利技术属性】
技术研发人员：何坎，
申请(专利权)人：普林斯顿药物研发公司，
类型：发明
国别省市：美国,US