一种三嗪类化合物的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种具有式I的三嗪类化合物的精制方法。

A refining method for three azine compounds

The invention discloses a refining method of a three azine compound with a formula I.

【技术实现步骤摘要】
一种三嗪类化合物的精制方法
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种三嗪类化合物的精制方法。
技术介绍
中国专利CN105175410A报道了具有结构如下式I的化合物的制备方法和活性试验，其活性试验表明化合物I具有良好的抗肿瘤增殖作用。但是根据其最后一步的制备方法，如下所示，该步骤反应主要存在的下式所示的杂质化合物III，其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.02(d,1H),7.64(s,1H),7.43(d,1H),4.05(m,1H),3.74-3.72(m,6H),2.98-2.85(m,4H),2.65-2.51(m,6H),2.36(m,2H),2.04(s,1H),1.53(m,2H),1.12(d,6H)；ESI/MS：m/z＝550(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.3％，杂质III的含量为0.3％～0.5％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质III进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
技术实现思路
本专利技术提供了一种化合物I的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质III含量过高的问题。本专利技术的目的是通过如下步骤实现的：步骤1)将化合物I的粗品加入到乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，化合物I粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～15:10～15:3～5:0.05～0.1，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌2～4小时；步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于50℃；步骤3)滤液搅拌冷却析晶至0～5℃，保温10～12小时；步骤4)然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼；步骤5)将滤饼在40～45℃下真空干燥12～18h，得到纯度和单杂含量合格的化合物I的纯品。优选的化合物I粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:10～12:10～12:3～4:0.05～0.07。优选的趁热过滤的体系温度不低于55℃。优选的真空干燥的时间为12～14h。本专利技术操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。具体实施方式实施例1在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.3％的化合物I，再依次加入60g乙醇、55g水、15g氢氧化钠、0.25g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌2小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至3℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶4.2g,含量99.56％，杂质III含量0.03％，其他单杂均小于0.1％。实施例2在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.3％的化合物I，再依次加入50g乙醇、50g水、17g氢氧化钠、0.3g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌2.5小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至2℃，保温搅拌11小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶4.1g,含量99.65％，杂质III含量0.03％，其他单杂均小于0.1％。实施例3在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.3％的化合物I，再依次加入60g乙醇、60g水、15g氢氧化钠、0.3g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌3小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至2℃，保温搅拌12小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为10h,得到化合物I的白色结晶4.4g,含量99.58％，杂质III含量0.05％，其他单杂均小于0.1％。实施例4在500ml三口烧瓶中加入5g含量为98.3％的化合物I，再依次加入50g乙醇、60g水、20g氢氧化钠、0.35g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为78～79℃，继续回流搅拌4小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于55℃，滤液搅拌冷却析晶至4℃，保温搅拌14小时，然后过滤，用95％乙醇洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为42℃，干燥的时间为12h,得到化合物I的白色结晶4.6g,含量99.68％，杂质III含量0.04％，其他单杂均小于0.1％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的三嗪类化合物的精制方法，通过如下步骤降低具有式III结构

【技术特征摘要】
1.一种具有式I的三嗪类化合物的精制方法，通过如下步骤降低具有式III结构的杂质含量，精制步骤为：步骤1)将化合物I的粗品加入到乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，化合物I粗品与混合溶剂中乙醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～15:10～15:3～5:0.05～0.1，加热至微回...

【专利技术属性】
技术研发人员：许慧，邓泽平，成佳，陈芳军，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43