一种喹唑啉类HIV-1抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种喹唑啉类HIV‑1抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明专利技术还提供上述化合物以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

Quinazoline HIV-1 inhibitor and preparation method and application thereof

The invention relates to a quinazoline HIV 1 inhibitor and a preparation method and application thereof. The compound has the structure shown in formula I. The invention also relates to a pharmaceutical composition containing a I structural compound. The present invention also provides the application of the compounds and compositions containing one or more of these compounds in the preparation of drugs for the treatment and prevention of human immunodeficiency virus (HIV).

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉类HIV-1抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用
，具体涉及一种喹唑啉类HIV-1抑制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
艾滋病(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS)是危害人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是人免疫缺陷病毒1型(HumanImmunodeficiencyVirusType1,HIV-1)。尽管高效抗逆转录疗法(HighlyActiveAntiretroviralTherapy,HAART)的实施显著的延长了艾滋病患者的寿命，但是耐药问题、药物毒副作用和长期服用药物的费用等问题，迫使研究者研发新型高效低毒的HIV-1抑制剂。HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有高效低毒、特异性强的优点，是HAART疗法的重要组成部分，但该类药物易产生耐药性的缺陷使该类药物迅速丧失临床效价。因此，该类化学结构的进一步修饰，对发现广谱高效、生物利用度优良且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。二芳基嘧啶(diarylpyrimidine,DAPY)类是一类典型的HIV-1NNRTIs，具有较强的抗HIV-1活性，对许多临床常见耐药突变株也有很好的抑制作用。但它由于较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低和口服剂量大，从而引起毒副作用以及交叉耐药等问题。例如，依曲韦林(Etravirine)需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林(Rilpivirne)药代性质有所提高，但服用者仍会产生抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其在临床上的广泛应用。因此，将该类化学结构进行进一步修饰，对发现广谱高效、生物利用度优良且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重大意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种喹唑啉类HIV-1抑制剂及其制备方法，本专利技术还提供上述化合物作为HIV-1抑制剂的活性筛选结果及其应用。本专利技术的技术方案如下：1.喹唑啉类HIV-1抑制剂一种喹唑啉类HIV-1抑制剂，或其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：其中，R为：CH3、CN或者CH＝CHCN；X为：O或NH；Ar为：苯基、吡啶基或嘧啶酮；或SO2NH2、SO2NH(CH2)3、SO2CH3、CONH2、卤素、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。根据本专利技术优选的，喹唑啉类HIV-1抑制剂是下列化合物之一：本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。2.喹唑啉类HIV-1抑制剂的制备方法喹唑啉类HIV-1抑制剂的制备方法，步骤包括：以2,4-二氯喹唑啉1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚或苯胺发生亲核取代生成中间体2；然后中间体2与N-Boc-4-氨基哌啶发生亲核取代反应生成中间体3，然后脱Boc保护得到中间体4；最后关键中间体4在N,N-二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾条件下，与各种取代氯苄或溴苄反应生成目标产物式I化合物；合成路线如下：试剂及条件:(i)取代苯酚或苯胺，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，二甲基甲酰胺，碳酸钾，120℃；(iii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iv)N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；R、X、Ar同上述通式I所示；所述的取代苯酚或者苯胺为：均三甲基苯酚、2,6-二甲基-4-氰基苯酚、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚、均三甲基苯胺、2,6-二甲基-4-氰基苯胺、2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯胺；所述的取代氯苄或溴苄为：邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、邻溴溴苄、间溴溴苄、对溴溴苄、邻氟氯苄、间氟氯苄、对氟氯苄、2,4-二氟溴苄、3,4-二氟溴苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、邻硝基氯苄、间硝基氯苄、对硝基氯苄、邻甲氧基氯苄、间甲氧基氯苄、对甲氧基氯苄、对甲磺酰基溴苄、间甲磺酰基溴苄、邻甲磺酰基溴苄、对磺酰胺基溴苄、间磺酰胺基溴苄、邻磺酰胺基溴苄、对甲酰胺基溴苄、间甲酰胺基溴苄、邻甲酰胺基溴苄、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯、2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。本专利技术所述的室温为20-30℃。3.喹唑啉类HIV-1抑制剂的应用本专利技术对按照上述方法合成的部分喹唑啉类HIV-1抑制剂进行了细胞水平的抗野生型HIV-1(NL4-3)，三突变株NL4-3(K101P；K103N；V108L)的活性筛选，以利匹韦林(RPV)为阳性对照。它们的抗HIV-1野生株和突变株活性数据分别列于表1和表2中。活性结果显示，大部分化合物对野生型HIV-1(NL4-3)均表现出极强的抗病毒活性。其中，化合物SKC1(EC50＝1.6nM)、SKC2(EC50＝1.8nM)、SKC4(EC50＝1.4nM)、和SKC7(EC50＝2.0nM)的活性与RPV(EC50＝0.96nM)相当。此外，SKC1(EC50＝0.10μM)、SKC2(EC50＝0.14μM)、SKC4(EC50＝0.11μM)、和SKC7(EC50＝0.14μM)抑制三突变株NL4-3(K101P/K103N/V108L)的活性远优于RPV(EC50>0.27μM)。上述结果表明喹唑啉类HIV-1抑制剂具有进一步研究与开发的价值，可作为抗HIV-1的先导化合物加以利用。本专利技术的喹唑啉类化合物可作为HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。一种抗HIV-1药物组合物，包括本专利技术的喹唑啉类HIV-1抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。本专利技术提供了结构全新的喹唑啉类HIV-1抑制剂及其制备方法，本专利技术还提供了化合物在抑制野生型及耐药型HIV-1毒株复制中的首次应用。经过试验证明，本专利技术的喹唑啉类衍生物可作为HIV-1抑制剂应用并具有很高的应用价值。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。具体实施方式通过下述实施例有助于理解本专利技术，但是不能限制本专利技术的内容。实施例中所涉及的合成路线如下：实施例1：3,5-二甲基-4-((2-(哌啶-4-基氨基)喹唑啉-4-基)氧基)苄腈(8)的制备称取4-羟基-3,5-二甲基苯腈(5)(0.18g,1.21mmol)和碳酸钾(0.28g,2.01mmol)于10mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌15分钟，然后加入2,4-二氯喹唑啉(0.20g,1mmol)继续室温搅拌2h(TLC检测反应完毕)。此时有大量的白色固体生成，慢慢地向其中加入25mL冰水，过滤，真空干燥箱干燥，得到白色固体即为化合物4-((2-氯喹唑啉-4-基)氧基)-3,5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹唑啉类HIV‑1抑制剂，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉类HIV-1抑制剂，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：其中，R为：CH3、CN或者CH＝CHCN；X为：O或NH；Ar为：苯基、吡啶基或嘧啶酮；或SO2NH2、SO2NH(CH2)3、SO2CH3、CONH2、卤素、NO2、CN、NH2、CF3、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CO2Me、OCH3、NHCOCH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。2.如权利要求1所述的喹唑啉类HIV-1抑制剂，其特征在于，是下列化合物之一：3.如权利要求1所述的喹唑啉类HIV-1抑制剂的制备方法，步骤包括：以2,4-二氯喹唑啉1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚或苯胺发生亲核取代生成中间体2；然后中间体2与N-Boc-4-氨基哌啶发生亲核取代反应生成中间体3，然后脱Boc保护得到中间体4；最后关键中间体4在N,N-二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾条件下，与各种取代氯苄或溴苄反应生成目标产物式I化合物；合成路线如下：试剂及条件:(i)取代苯酚或苯胺，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，二甲基甲酰胺，碳酸钾，1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，塞缪尔德斯塔，展鹏，汪昭，康东伟，李国雄，陈钦霍，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37