一种色瑞替尼及其关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种色瑞替尼及其关键中间体的制备方法，属于医药化学领域。本发明专利技术最终产物纯度高，达到99.7％；收率高，达到92.7％；并且本发明专利技术操作简单，无需柱层析；此外，本发明专利技术第一步反应选择性作用于嘧啶上的特定氯原子，并且因为化合物2中的NH已被保护，所以副反应少，反应条件要求较低，收率高，纯度高，后处理简单，易于工业化生产。

A preparation method of sunitinib and its key intermediate

The invention discloses a preparation method of seretinil and its key intermediate, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. The final product of the present invention has a high purity of 99.7%, a high yield of 92.7%, a simple operation and no need of column chromatography, and the first step of the present invention reacts selectively on specific chlorine atoms on pyrimidine, and because the NH in compound 2 has been protected, the side reactions are few and the reaction conditions are low. It has the advantages of high yield, high purity, simple post-treatment and easy industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种色瑞替尼及其关键中间体的制备方法
本专利技术涉及一种色瑞替尼及其关键中间体的制备方法，属于医药化学领域。
技术介绍
肺癌是导致癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌(NSCLC)占到了肺癌病例的85％-90％，其中2％-7％病例由ALK基因的重排(rearrangement)所驱动，导致癌细胞的加速生长。尽管ALK+NSCLC群体的临床治疗已取得显著进展，但病情恶化往往是不可避免的，因此需要更多的治疗选择。克唑替尼耐药是ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌患者治疗中的一个主要问题。这种耐药通常会发生于克唑替尼用药治疗的1年内。其中1/3患者的抗药性是由ALK酪氨酸激酶基因突变或ALK基因扩增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制剂的一种，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰岛素样生长因子1受体。在临床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗肿瘤效果是克唑替尼的20倍。研究发现，色瑞替尼对克唑替尼耐受的中枢神经系统病变NSCLC同样有反应。色瑞替尼用于经克唑替尼治疗的NSCLC患者的中位无进展生存期为6.9个月，而用于未经克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为10.4个月。对部分患者进行初步的分子学分析发现，不论色瑞替尼的耐药机制是ALK依赖性还是非ALK依赖性，它都对大部分患者具有临床效益。这个发现提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶点，它有可能作用于一个未知的但与耐药性相关激酶，由此看来克唑替尼的耐药是能够被克服的。色瑞替尼(ceritinib,1)，又名LDK378，商品名Zykadia，是由瑞士诺华公司(Novartis)研制的新型间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，ALK)靶向抑制剂，于2014年4月经美国FDA批准上市，用于对克唑替尼治疗后已进展或不能耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。色瑞替尼的化学名为化学名5-氯-N4-[(2-异丙基磺酰基)苯基]-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺，英文名为5-Chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine。具体结构如下目前关于色瑞替尼的制备方法主要有以下几种。WO2008073687公开的方法，以2-氯-4-氟甲苯为原料，经硝化、异丙醇取代后得中间体11。中间体11与吡啶-4-硼酸经Suzuki反应，得中间体15。中间体15经催化氢化后，再Boc保护得中间体12。中间体12与由2-异丙基磺酰基苯胺与2,4,5-三氯嘧啶发生取代反应得到的中间体Ⅲ通过Buchwald-Hartwig反应得到中间体14。最后中间体14经三氟乙酸脱Boc保护基得到色瑞替尼。其报道的工艺路线概述于以下反应路线1：上述路线第三步的Suzuki反应需要使用催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯和配体2-二环己基膦-2’-6’-二甲氧基联苯，这两种试剂不仅价格昂贵，而且使用量大，与底物的重量百分比分别达到了40％和45％；第四步的催化氢化反应也需用重量比高达40％的催化剂氧化铂，造成原料成本过高。另外Suzuki反应需要150℃的高温，且对设备的密封性能要求高，反应条件苛刻，不适合工业化生产。CN103282359A公开了两种关键中间体在2-丙醇中回流14小时反应得色瑞替尼，方法概述于以下反应路线2：专利技术人实验发现，该步反应在2-丙醇的回流温度82℃并不反应。此外，CN101616895A公开了以2,4,5-三氯嘧啶(式1)为原料，在NaH作用下与2-(异丙基磺酰基)苯胺(式2)缩合得式3化合物，式3化合物与式4化合物在醋酸钯、xantphos和Cs2CO3的作用下缩合得式5化合物，式5化合物在三氟乙酸(TFA)作用下脱Boc保护得色瑞替尼，该方法概述于以下反应路线3：该合成方法中，式3化合物与式4化合物制备式5化合物的缩合反应存在以下问题：1)用到的醋酸钯、xantphos和Cs2CO3价格昂贵；2)醋酸钯易引起重金属残留；3)反应用微波照射至150℃，反应温度高，并且微波加热方式难以用于工业扩大生产；4)产物须经硅胶色谱纯化，使得纯化操作复杂，工业化成本高。专利CN200780051064.2中提出的合成路线，如该方法概述于以下反应路线4：在该制备路线中，从化合物1制备化合物2，需要用到昂贵的氧化铂，不适合工业化生产；由化合物2制备化合物3的过程中，本研究小组通过实验发现，由于化合物2结构中同时存在伯胺和仲胺基团，在用叔丁氧羰基保护仲胺片段的同时，伯胺基团也会被叔丁氧羰基保护，从而在化合物3中引入杂质。鉴于现有色瑞替尼的合成方法仍然存在至少一种下列的缺陷：需要使用毒性高和/或对环境有害和/或价格昂贵的溶剂和/或试剂、反应路线较长、操作时间较长、反应物和/或中间物在反应体系中不稳定、需要繁杂的纯化过程或者纯化过程较复杂、有机溶剂和/或试剂使用量较多、不适合工业化生产等，因此，本领域仍需收率高、副产物少和污染少的拉帕替尼关键中间体的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有的色瑞替尼及其关键中间体的制备方法中反应收率低、副产物多等缺陷。本专利技术方法具有步骤短、反应操作简单、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少且操作简单等优点。本专利技术的第一个目的是提供一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)化合物2在溶剂中且在4-甲苯磺酸或有机胺存在下和化合物3反应得到化合物4；(2)化合物4与化合物5在溶剂中，在无机盐存在下反应得到化合物6；(3)化合物6经脱保护反应得到化合物1；其中，化合物1为化合物2为化合物3为化合物4为化合物5为化合物6为在本专利技术的一种实施方式中，化合物2、化合物4和化合物6中的R选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)或2,4-二甲氧基苄基(Dmb)，优选自叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中溶剂为异丙醇、1,4-二恶烷、正丙醇、甲醇、乙醇、甲苯、苯、乙腈或四氢呋喃中的一种或两种以上的组合。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中有机胺为二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、N-甲基-N-乙基胺、N-乙基-N-丙基胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)的反应温度为60-110℃。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中化合物2与化合物3的比为1:1～4。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、醇类、醚类、烃类中的一种或两种以上组合。在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(2)中无机盐为氢化钠、氢化钙、氢化锂、氢化钾、氢化铷、氢化铯或氢化钫。在本专利技术的一种实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)化合物2在溶剂中且在4‑甲苯磺酸或有机胺存在下和化合物3反应得到化合物4；(2)化合物4与化合物5在无机盐存在下反应得到化合物6；(3)化合物6经脱保护反应得到化合物1；其中，化合物1为

【技术特征摘要】
1.一种色瑞替尼关键中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)化合物2在溶剂中且在4-甲苯磺酸或有机胺存在下和化合物3反应得到化合物4；(2)化合物4与化合物5在无机盐存在下反应得到化合物6；(3)化合物6经脱保护反应得到化合物1；其中，化合物1为化合物2为化合物3为化合物4为化合物5为化合物6为2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物2、化合物4和化合物6中的R为叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或2,4-二甲氧基苄基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机胺为二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、N-甲基-N-乙基胺、N-乙基-N-丙基胺或N...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙雅泉，纵朝阳，顾惠雯，王旖，魏新宇，
申请(专利权)人：盐城师范学院，南京工业大学大丰海洋产业研究院，
类型：发明
国别省市：江苏,32