本发明专利技术公开了埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：5‑甲氧基‑2‑{[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)‑甲基]亚砜}‑1H‑苯并咪唑为化合物IV，将化合物IV溶于第一溶剂中，并向第一溶剂中加入碱金属化合物发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，即为化合物V。本发明专利技术通过制备埃索美拉唑盐、埃索美拉唑镁和埃索美拉唑的制备方法简单，操作容易，得到埃索美拉唑盐、埃索美拉唑镁和埃索美拉唑均能够适用于大型工业化生产。
Preparation of esomeprazole, esomeprazole salt and esomeprazole magnesium
The preparation method of esomeprazole salt is characterized in that compound IV is dissolved in the first solvent and alkali metal compound is added to the first solvent to form salt. Esomeprazole salt is known as compound V. The preparation method of esomeprazole salt, esomeprazole magnesium and esomeprazole is simple and easy to operate. The esomeprazole salt, esomeprazole magnesium and esomeprazole can be applied to large-scale industrial production.
【技术实现步骤摘要】
埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法
本专利技术涉及药物化学合成的
，具体的说，是指一种埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法。
技术介绍
埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂，埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的质子泵抑制作用减少胃酸分泌，奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。埃索美拉唑为弱碱性药物，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均产生抑制。现有制备埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法有很多种，通常制备方法都存在较多的问题，比较经济成本较高，人力成本较大，不适用与商业大规模生产等。为了解决上述中的问题，因此有必要设置一种既经济又实用且能够适用于商业大规模生产的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法，用于解决现有技术中存在技术问题之一是：在制备埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的过程中，往往经济成本较高、人力成本较大、制备方法不适用商业大规模生产等；本专利技术包括：一种埃索美拉唑盐的制备方法，5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑为化合物IV，将化合物IV溶于第一溶剂中，并向第一溶剂中加入碱金属化合物发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，即为化合物V。进一步，所述碱金属为锂、钠或钾；所述碱金属化合物为氢氧化物水溶液。进一步，所述第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；优选二氯甲烷。进一步，加入碱金属发生成盐反应的反应时间为2～48h，优选为10～30h；控制反应体系温度为0～40℃，优选为10～30℃。以上为制备埃索美拉唑盐的制备方法，具体的反应式如下：通过将化合物IV：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑与碱金属发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，本方法制备过程简单，能节约企业的生产成本，提高企业的生产效率。其中碱金属化合物为M-R，其中碱金属M为锂、钠或钾；R为羟基或C＜5烷烃，并且优选甲基、以及、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；碱金属化合物优选为氢氧化物水溶液，最优选为50％氢氧化钠水溶液。将化合物IV溶于第一溶剂中，优选第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；最优选二氯甲烷，因为化合物IV能够在二氯甲烷溶剂溶解性能最好，将化合物IV完全溶解至二氯甲烷后得到化合物IV的二氯甲烷溶液，将化合物IV的二氯甲烷溶液干燥至水分≤0.2％后加入碱金属化合物，这样才能使得化合物IV的二氯甲烷溶与碱金属化合物反应更充分。为了得到更高产率的化合物V，因此还对反应过程中的反应时间和温度做了更多的优化，通常化合物IV的二氯甲烷溶与碱金属化合物的反应时间在2～48h、体系温度控制在0～40℃时，反应较为充分，化合物V产量达标；当把反应时间控制在10～30h、体系温度控制在10～30时，能够使反应物更充分，化合物V产量有大部分提高，通过长期的试验得出结果，当反应时间控制在14～24h以及体系温度控制在20～25℃时，反应物完全充分反应，产量达到最大值。在现有的埃索美拉唑盐的制备方法中，通常使用通过手性的埃索美拉唑成分手性制备而成，这种方式经济成本较高，操作较为复杂并不适用于商业化大生产。并且现有不少制备埃索美拉唑盐制备方法，是针对某种盐而设计的制备方法，例如钾盐，都很少有相对比较通用制备各种盐的制备方法，如钠盐、锂盐等，本专利技术采用成盐反应，相对现有技术而言，更加节约成本，本方法可以制备多种不同的埃索美拉唑盐，使用范围广泛。一种埃索美拉唑镁的制备方法，将化合物V与金属镁化合物在第二溶剂中反应得到埃索美拉唑镁，即为化合物VI。进一步，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或水；优选水。进一步，所述金属镁化合物为硫酸镁或氯化镁；优选氯化镁。进一步，在加入金属镁化合物之前，在化合物V的水溶液中加入络合物，所述络合物为依地酸二钠。进一步，所述化合物V与金属镁化合物的摩尔比为1：0.2～0.5。上述为制备埃索美拉唑镁的制备方法，埃索美拉唑镁的化学式如下：通过将埃索美拉唑镁与金属镁化合物反应得到埃索美拉唑镁，在此优选第二溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或水，金属镁化合物为硫酸镁或氯化镁，更优选为氯化镁。制备的埃索美拉唑镁，放置一段时间后，通常会出现色彩加深的情况，为了解决这一问题，本实验员通过大力实验研究，终于发现，由于埃索美拉唑镁自身特性，含有微量的重金属离子，从而使埃索美拉唑镁的色泽在放置过程中逐渐氧化而加深，色泽加深不止影响产品的形状、外观之类，更严重的影响产品的质量，从而严重影响企业的后期销售效果。实验员通过长期的试验得出，在将埃索美拉唑盐与金属镁化合物反应之前，先将埃索美拉唑镁盐与络合物反应，通过络合物自身的特性，从而使埃索美拉唑盐中微量重金属与络合物反应，该络合物优选为依地酸二钠，在埃索美拉唑盐中微量重金属与依地酸二钠反应能够更充分，进而减少了甚至是清除埃索美拉唑盐内的微量重金属，从而改变埃索美拉唑镁色泽加深的问题。本专利技术通过此步骤能够彻底解决色泽加深的技术问题，并且该技术手段简单，易操作，试剂通用可得。一种埃索美拉唑的制备方法，4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐为化合物I；2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为化合物II，将化合物I和化合物II反应，得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代}-1H-苯并咪唑，即为化合物III；将化合物III加热升温并加入酒石酸二乙酯和钛酸异丙酯，并滴加过氧化氢异丙苯搅拌反应，待反应完成后洗涤、萃取和过滤得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑，即化合物IV。上述为制备埃索美拉唑的制备方法，化合物I、化合物II、化合物III的化学式如下：制备埃索美拉唑的具体步骤如下：S1：4-甲氧基-3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐为化合物I，向化合物I中加入二氯甲烷，形成反应液；将依地酸二钠溶于水，并将依地酸二钠加入反应液中；S2：2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为化合物II，将化合物II和四丁基溴化铵加入S1的反应液中，然后通过氢氧化钠调节PH至10-12，搅拌至反应结束，分液、萃取、洗涤、干燥、浓缩得到5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫代}-1H-苯并咪唑，即为化合物III；氢氧化钠调节pH至10-12，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠进行调整，使其PH达到8～15，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处时调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到9～13；在反应的后期通过采用20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到10～12，该调整的方式间断时添加，每隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH值更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。S3:将化合物III溶于甲苯并加热升温至50-55℃，并加入水、D-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：5‑甲氧基‑2‑{[(4‑甲氧基‑3,5‑二甲基‑2‑吡啶基)‑甲基]亚砜}‑1H‑苯并咪唑为化合物IV，将化合物IV溶于第一溶剂中，并向第一溶剂中加入碱金属化合物发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，即为化合物V。
【技术特征摘要】
1.一种埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚砜}-1H-苯并咪唑为化合物IV，将化合物IV溶于第一溶剂中，并向第一溶剂中加入碱金属化合物发生成盐反应，得到埃索美拉唑盐，即为化合物V。2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：所述碱金属为锂、钠或钾；所述碱金属化合物为氢氧化物水溶液。3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：所述第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯、乙腈或四氢呋喃；优选二氯甲烷。4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑盐的制备方法，其特征在于：加入碱金属发生成盐反应的反应时间为2～48h，优选为10～30h；控制反应体系温度为0～40℃，优选为10～30℃。5.一种埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：将化合物V与金属镁化合物在第二溶剂中反应得到埃索美拉唑镁，即为化合物VI。6.根据权利要求5所述的埃索美拉唑镁的制备方法，其特征在于：所述第二溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙...
【专利技术属性】
技术研发人员：何文淑，梁星，周芳，
申请(专利权)人：成都通德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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