一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法，属于药物制备领域

【技术实现步骤摘要】
一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法


[0001]本专利技术属于药物制备领域，具体的说是一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法
。

技术介绍

[0002]盐酸雷莫司琼（
ramosetron hydrochloride
）是雷莫司琼的盐酸盐，商品名：
Nasea
，作为新一代高效选择性5‑
羟色胺受体拮抗剂，临床上主要用于抑制癌症治疗所引起的恶心
、
呕吐等不良反应
。
与传统止吐药相比，盐酸雷莫司琼更加高效
、
选择性更高；与其它5‑
HT3 受体拮抗剂止吐药如昂丹司琼
、
格拉司琼相比，盐酸雷莫司琼用量小，使用方便，作用持久高效；并且静脉注射的给药方式起效快，安全性好，副作用小
。 因此，用低成本
、
简单有效的方法开发出高纯度盐酸雷莫司琼具有重要的研发意义和市场价值
。
[0003]公开号为
CN1696128A
的中国专利申请记载了一种制备盐酸雷莫司琼的方法，该方法以1‑
取代酰基
‑4，5，6，7‑
四氢苯并咪唑
‑5‑
甲酰氯为原料，在磷酰氯作用下与1‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚进行缩合，然后水解脱保护基，制备得到盐酸雷莫司琼
。
该方法中，中间体过程较长，规模化生产难于控制，生产效率较低，不利于工业化生产
。
其反应路线如下：作为上述方法的改进方法，公开号为
CN1847242A
的中国专利申请公开了另一种制备雷莫司琼的方法，该方法在烷基铝的作用下使1‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚与光学活性的4，5，6，7‑
四氢苯并咪唑
‑5‑ꢀ
甲酰氯进行缩合，得到了高光学活性的雷莫司琼
。
但该制备方法中，反应过程需要在较低温度
(
‑
25
～
‑
40℃)
下进行，致使规模化生产难于控制，并且烷基铝价格昂贵，生产成本较高，作为规模化生产过程仍然存在着明显不足
。 其反应路线如下：有专利报道（
ZL90100544.4
），以4，5，6，7‑
四氢苯并咪唑
‑5‑
甲酸为起始原料，加入乙腈溶解，然后加入二氯亚砜，经酰化反应得到4，5，6，7‑
四氢苯并咪唑
‑5‑
羰酰氯中间体，所得羰酰氯溶入氯仿溶液中，加入
N
‑
甲基吲哚，在路易斯酸（三氯化铝）的催化作用下进行缩合反应，从而制得盐酸雷莫司琼外消旋体
。
但是，一方面，该工艺所得产物的收率不足
10%
；另一方面，该工艺用到路易斯酸（三氯化铝），路易斯酸与氮发生配位，容易失去活性，而且三氯化铝和产物酸性环境下水溶性都比较好，不易将三氯化铝除掉，该工艺也不利于工业化生产
。
其反应路线如下：
为了克服现有工艺的不足，亟需开发出一种成本低，高效
、
安全，收率高
、
纯度高，有利于商业化生产的合成盐酸雷莫司琼外消旋体的方法
。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种合成盐酸雷莫司琼外消旋体的新方法
。
[0005]本专利技术提供了一种雷莫司琼外消旋体的合成方法，所述方法包括以下步骤：（1）化合物
SM1
与二氯亚砜反应，得到中间体
I
‑1；（2）中间体
I
‑1与四氢吡咯反应，得到中间体
I
；（3）中间体
I
与
N
‑
甲基吲哚反应，得到雷莫司琼外消旋体：
。
[0006]进一步地，步骤（1）中，所述反应是在催化剂的作用下进行的，所述催化剂为
N,N
‑
二甲基甲酰胺或吡啶，所述反应的温度为
40
‑
75℃
，所述反应的时间为1小时以上，所述化合物
SM1
与二氯亚砜的质量体积比为（
3.3
‑
7.9
）
g
：
1mL
， 所述催化剂与二氯亚砜的体积比为1：（
30
‑
640
）
。
[0007]进一步地，步骤（1）中，所述催化剂为
N,N
‑
二甲基甲酰胺，所述反应的温度为
65℃
，所述反应的时间为1‑9小时，所述化合物
SM1
与二氯亚砜的质量体积比为
3.9g
：
1mL
，所述催化剂与二氯亚砜的体积比为1：（
53
‑
160
）
。
[0008]进一步地，所述化合物
SM1
与四氢吡咯的质量体积比为（
1.0
‑
1.5
）
g
：
1mL
；步骤（2）中，所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应的温度为
10
‑
40℃
，所述反应的时间为1‑3小时
。
[0009]进一步地，所述化合物
SM1
与四氢吡咯的质量体积比为
1.3g
：
1mL
；步骤（2）中，所述反应的溶剂为二氯甲烷，所述反应的温度为
20
‑
30℃
，所述反应的时间为2小时
。
[0010]进一步地，所述化合物
SM1
与
N
‑
甲基吲哚的质量体积比为（
0.7
‑
1.5
） g
：
1mL
；步骤（3）中，所述反应是在催化剂的作用下进行的，所述催化剂为三氯氧磷，所述反应的温度为
55~80℃
，所述反应的时间为3‑7小时，所述催化剂与
N
‑
甲基吲哚的体积比为（
0.5
‑
3.5
）：
1。
[0011]进一步地，所述化合物
SM1
与
N
‑
甲基吲哚的质量体积比为
1.1 g
：
1mL
；步骤（3）中，所述反应的温度为
65~70℃
，所述反应的时间为5小时，所述催化剂与
N
‑
甲基吲哚的体积比为
2.2
：
1。
[0012]进一步地，步骤（3）中，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：加水和二氯甲烷，分液，收集水相，调至碱性，析晶
。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
雷莫司琼外消旋体的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：（1）化合物
SM1
与二氯亚砜反应，得到中间体
I
‑1；（2）中间体
I
‑1与四氢吡咯反应，得到中间体
I
；（3）中间体
I
与
N
‑
甲基吲哚反应，得到雷莫司琼外消旋体：
。2.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应是在催化剂的作用下进行的，所述催化剂为
N,N
‑
二甲基甲酰胺或吡啶，所述反应的温度为
40
‑
75℃
，所述反应的时间为1小时以上，所述化合物
SM1
与二氯亚砜的质量体积比为（
3.3
‑
7.9
）
g
：
1mL
， 所述催化剂与二氯亚砜的体积比为1：（
30
‑
640
）
。3.
根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述催化剂为
N,N
‑
二甲基甲酰胺，所述反应的温度为
65℃
，所述反应的时间为1‑9小时，所述化合物
SM1
与二氯亚砜的质量体积比为
3.9g
：
1mL
，所述催化剂与二氯亚砜的体积比为1：（
53
‑
160
）
。4.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物
SM1
与四氢吡咯的质量体积比为（
1.0
‑
1.5
）
g
：
1mL
；步骤（2）中，所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应的温度为
10
‑
40℃
，所述反应的时间为1‑3小时
。5.
根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述化合物
SM...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋达博，史凌洋，李永东，范伟川，胡平，彭佳，邓金，
申请(专利权)人：成都通德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：