HCV/HIV抑制剂及其用途制造技术

本申请描述了式（Ⅰ）的有机化合物，其可用于治疗、预防和／或改善人类疾病如ＨＣＶ和ＨＩＶ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明HCV/HIV抑制剂及其用途
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种(+)-义单链RNA病毒，其作为主要致病因子参与非甲非乙型肝炎(NANBH)，特别是与血液有关的NANBH(BB-NANBH)。NANBH不同于其它类型的病毒诱导的肝病类型，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)，以及不同于其它形式的肝病，如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬化。 最近，已经鉴定、克隆和表达了多肽处理和病毒复制所需的HCV蛋白酶。(参见例如美国专利5,712,145)。这种大约3000个氨基酸的多蛋白从氨基末端至羧基末端包含核壳蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)和多种非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3是一种由HCV基因组的大约1893个核苷酸编码的约68kda的蛋白，具有两个不同的结构域(a)由大约200个N-末端氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶结构域；和(b)位于该蛋白的C-末端的RNA-依赖性三磷酸腺苷酶结构域。因为在蛋白序列、整体三维结构和催化机理方面的相似性，NS3蛋白酶被认为是胰凝乳蛋白酶族的一个成员。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多肽(多蛋白)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接点的蛋白酶解，并因此负责在病毒复制期间产生四种病毒蛋白。这使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为抗病毒化学疗法的一个有吸引力的靶标。 已经确定NS4a蛋白(一种约6kda的多肽)是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a接点的自动裂解(autocleavage)在分子内发生(即，顺式)，而其它裂解部位被分子间处理(即，反式)。 HCV参与肝的硬化和诱导肝细胞癌。目前，患有HCV感染的患者的预后差。因为缺乏免疫性或与HCV感染有关的缓解，HCV感染比其它形式的肝炎更难治疗。目前的数据表明在确诊肝硬化后四年时存活率低于50％。被诊断患有局限性可切除肝细胞癌的患者的五年存活率为10-30％，而具有局限性不可切除肝细胞癌的那些患者的五年存活率低于1％。 目前丙型肝炎的疗法包括干扰素-α(INFα)和使用利巴韦林和干扰素的组合疗法。参见例如Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians110(2)98-112。这些疗法的持续响应率低并且常常有副作用。参见例如Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336347。目前还未获得可用于HCV感染的疫苗。 专利技术概述 仍然需要用于HCV感染以及与HCV有关的障碍的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物以及需要用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。此外，还需要用本文所提供的化合物调节HCV-丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的方法。 一方面，本专利技术提供了式I的化合物 以及其药学可接受的盐和立体异构体。 另一方面，本专利技术提供了式III的化合物 以及其药学可接受的盐和立体异构体，其中X或R6和R7组合在一起构成与包含X变量的环螺环连接的螺环环系。 在一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的本专利技术的化合物，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗HIV感染的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的本专利技术的化合物。 在还有另一个实施方案中，本专利技术提供了一种在需要其的个体中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的本专利技术的化合物。在一个实施方案中，本专利技术的化合物抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶的活性。在另一个实施方案中，NS3蛋白酶与NS4A辅因子之间的相互作用被破坏。在又一个实施方案中，本专利技术的化合物阻止或改变HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接点中一个或多个的切断(severing)。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述丝氨酸蛋白酶与本专利技术的化合物接触的步骤。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种在需要其的个体中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的本专利技术的化合物，其中所述化合物与HCV生命周期中的任何靶标相互作用。在一个实施方案中，HCV生命周期的靶标选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种降低需要其的个体的HCVRNA负荷的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的本专利技术的化合物。 在另一个实施方案中，本专利技术的化合物表现出HCV蛋白酶活性。在一个实施方案中，所述化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗个体的与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学可接受的量的本专利技术的化合物和药学可接受的载体，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。 在还有另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗与HCV有关的障碍的方法，其包括给需要其的个体施用药学有效量的本专利技术的化合物，并组合施用药学有效量的另外的调节HCV的化合物，如干扰素或衍生化的干扰素或者细胞色素P450单加氧酶抑制剂，从而使得与HCV有关的障碍被治疗。在一个实施方案中，另外的调节HCV的化合物选自Sch503034和VX-950。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，其包括使所述细胞与本专利技术的化合物接触。 在又一个实施方案中，本专利技术提供了一种包装的与HCV有关的障碍的治疗物，其包含本专利技术的调节HCV的化合物和与其一起包装的关于用有效量的所述调节HCV的化合物来治疗与HCV有关的障碍的说明书。 在某些实施方案中，与HCV有关的障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和固有细胞内免疫应答受抑(a suppressed innate intracellular immune response)。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗需要其的个体的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤和/或固有细胞内免疫应答受抑的方法，其包括给所述个体施用药学可接受的量的本专利技术的化合物。 在一个实施方案中，所治疗的HCV选自任何HCV基因型。在另一个实施方案中，所述HCV选自HCV 1、2和/或3基因型。 专利技术详述 本专利技术涉及例如肽化合物等化合物和其中间体以及用于治疗HCV感染的包含所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及作为蛋白酶抑制剂、特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂、更特别是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的本专利技术的化合物或其组合物。所述化合物特别是可用于干扰丙型肝炎病毒的生命周期和用于治疗或预防HCV感染或与其有关的生理学病症。本专利技术还涉及用本专利技术的化合物或者其药物组合物或药盒来抑制细胞中的HCV复制或用于治疗或预防患者的HCV感染本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　以及其药学可接受的盐和立体异构体；　其中　ｙ是０或１；　ｎ和ｐ各自独立地选自０、１或２；　Ｒ↑［１４］是Ｃ（Ｏ）或ＳＯ↓［２］；　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｗ、Ｒ↑［１３ ］和Ｖ各自独立地选自氢或者选自烷基、烷基－芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基－杂芳基、烷基－杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基－芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基－芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、单－和二－烷基甲酰胺基、芳烷基氧基和杂环基氨基；其各自可进一步独立地被Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］取代一次或多次；其中Ｘ↑［１］是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基－烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中Ｘ↑［１］可独立地被一个或多个可以相同或不同并独立选择的Ｘ↑［２］部分取代；其中Ｘ↑［２］是羟基、氧代、烷基、环烷基、螺环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、单－和二－烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中选择是烷基、烷氧基和芳基的各Ｘ↑［２］残基可以是未被取代的或任选独立地被一个或多个可以相同或不同并独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基－烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基的部分取代；　Ｗ也选自Ｃ（ Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↓［２４］）－Ｃ（Ｏ）－胺、Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－胺、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［２４］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↓［２４］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［２４］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↓［２４］）↓［２］和Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｏ）］↓［ａ］－杂环，其中所述杂环可独立地被芳基、Ｃ↓［１－４］－烷基、被一个或多个卤素原子取代的Ｃ↓［１－４］－烷基和Ｃ↓［３－６］－环烷基取代一次或多次，其中ａ是０或１，其中各Ｒ↓［２４］独立地选自氢或者选自Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［３－６］－环烷基Ｃ↓［０－４］烷基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或Ｃ↓［１－４］－烷基取代一次或多...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A伊福，B拉德蒂奇，DT帕克，F勒努瓦，M帕塔内，M西迫索德，O西米克，P拉曼，P里戈利尔，T布兰德尔，傅继平，郑锐，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]