本发明专利技术提供基本呈单一对映体形式、用于治疗黄病毒科病毒感染，尤其是ＨＩＶ感染的３－膦酰吲哚化合物。还提供包含单独或与一种或多种其它抗病毒剂在一起的３－膦酰吲哚化合物的药用组合物、它们的制备方法和合并这些化合物的药物的制备方法。３－膦酰吲哚化合物具有式（Ａ）或（Ｂ）及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或酯。在式中，Ｘ是氢；芳基或杂环基；Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或烷基；Ｙ是氢、－Ｒ、－Ｏ－Ｒ、－ＮＨ－Ｒ或－ＮＲＲ；Ｚ是－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ、酰胺基、氨基、羧基、羰基或氨基酸残基；Ｒ１是氢、酰基、－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ、羧基、羰基或氨基酸残基；各Ｒ↑［４′］、Ｒ↑［５′］、Ｒ↑［６′］和Ｒ↑［７′］独立为氢、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、芳基、杂环基、卤素、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ或－ＮＯ↓［２］；ｎ是０、１或２；和各Ｒ独立为氢、烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、芳基或杂环基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供用于抑制病毒复制的对映体纯的膦酰吲哚 (phosphoindole)化合物。在某些实施方案中，本文提供用于抑制病毒 复制的纯的S-膦酰吲哚化合物。在某些实施方案中，本文提供用于抑 制病毒复制的纯的R-膦酰吲哚化合物。进一步提供所述化合物的药学 上可接受的盐、衍生物和类似物，包含所述化合物的药用组合物，使 用所述化合物，例如，治疗或预防HIV感染的方法，和制备所述化合 物的方法。
技术介绍
本领域已知吲哚、核苦及其类似物在治疗哺乳动物，包括 人的病毒感染方面有效。感染哺乳动物并可通过给予包含吲哚、核普 或它们的类似物或衍生物的药用组合物治疗的病毒包括，zf旦不限于， 包括HCV的丙型肝炎病毒属(hepacivirus)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、 瘟病毒属(pestiviruses)例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、典型猪瘋病毒 (CSFV，也称为猪霍乱病毒)、羊边界病病毒(BDV)、黄热病病毒样登 革出血热病毒(DHF或DENV)、黄热病毒(YFV)、西尼罗河病毒(WNV)、 休克综合征和日本脑炎病毒(Moennig等，Adv. Vir. Res. 1992， 41: 53-98; Meyers, G.和Thiel， H-J.， Adv. In Viral Res" 1996, 47: 53-118; Moennig等，Adv. Vir. Res. 1992， 41: 53-98; S.B. Halstead, Rev. Infect. Dis" 1984，6: 251-64; S.B. Halstead, Science, 1988， 239: 476-81; T,P. Monath， New Engl. J. Med,， 1988， 319: 641-3)。 "引咮某些p引咮类似物和衍生物已经用于治疗人类免疫缺陷病毒(mv)的感染。例如，Williams等在Merck公司的美国专利号5,527,819 中描述治疗HIV感染的取代的巧I哚。公开于'819专利的化合物包括一 般由以下主要结构式(III)表示的 一 大类<formula>formula see original document page 10</formula>(III)其中，变量X、 Y、 Z、 R和W被广义定义为嚢括约一百种化合 物。在所示大部分实施例中，Y是S02, Z是-C(0)NH2和R为任选取 代的苯基。授权于Greenlee等并转让给Merck & Co的美国专利号 5,124,327公开一类任选取代的磺酰基苯基p引哚化合物。据称，这些化 合物作为逆转录酶抑制剂是有活性的，并因而用于治疗HIV感染和 AIDS。 Idenix Pharmaceuticals, Ltd.的美国专利号6,710,068公开一 类苯基吲哚，它们被至少并非氢的两部分在吲哚官能团的苯环或千基 环或两个环上取代。如果位于吲味部分的苯环上，取代基通常包含于 3"和5"位，而如果位于千环上，则包含于4'和5'; 5'和6'或5'和7'位。 也参见PCT公开号WO 02/083126。公开显示出增强的抗HIV活性的另 一类笨基p引咮。如同它们的前体一 样，这些化合物被并非氢的至少两部分在吲哚官能团的苯环或苯并环 或两个环上取代。此外，这些化合物在化合物的"l哚基团的2位结合 具有甲酰胺官能团的多个取代基，该位置在上式(m)中表示为"Z"。 Idenix Pharmaceuticals还公开另 一类苯基吲咪化合物，这 些是用于治疗HIV和/或AIDS的膦酰苯基吲哚(US 2006/0074054和 WO 06/054182)。 Bristol Myers Squibb是众多专利、己公开专利申请和PCT 公开的受让人，它们公开多种治疗HIV和/或AIDS的任选取代的吲哚、 氮杂吲哚、哌嗪和吡咯烷。参见Kadow等的美国公开号2004/0006090; Regueiro-Ren等的美国公开号2004/0063746; Wang等的美国公开号 2003/0096825; Kadow等的美国公开号2003/0236277;和Kadow等的 WO 03/068221。基曱酰取代基取代的苯基吲哚，它在治疗HIV、 AIDS、骨质疏松症、 癌症和早老性痴呆方面有效。 Warner-Lambert公司公开治疗HIV的多种P引咪-硫氮杂蒗 酮(thiazepinones)、氧氮杂蒎酮、二氮杂蒎酮、苯并噻吩、苯并呋喃和 吲哚-2-甲酰胺。(参见Boschelli等的美国5,424,329; Boschelli等的美 国5,565,446 ; Connor等的美国5,703,069;和Warner-Lambert公司 WO 96/29077)。 Shinogi & Co.公开用作抗HIV药的病毒整合酶抑制剂的任 选取代的吲哚衍生物(Fujishita等的美国公开号2002/0019434; Fujishita 等的美国专利号6,716,605;和Fujishita等的美国专利号6,506,787)。 Kleinschroth等的美国专利号5,945,440公开治疗多种疾病 包括癌症、病毒疾病(包括fflV)、心血管疾病、支气管肺病、炎性疾 病、中枢神经系统退行性疾病和其它疾病的一类卩引哚并呻唑酰胺。 Gunasekera等在美国专利号4，866，084中描述具有抗病毒， 包括HSV (单纯疱渗病毒)和抗胂瘤活性的某些双口引咮生物碱化合物。 Dykstra等的美国专利5,935,982报导对逆转录病毒感染，尤其是HIV 有特效的不同类型的双吲哚。. Matsunaga等在美国专利号5，852，011 (1998年12月22曰) 中公开一类被杂芳基官能团和酰胺官能团取代的吲咮衍生物。 一般认 为该化合物具有抗肿瘤、抗病毒和抗菌的特性。 Dykstra等在美国专利号5,935,982中公开一类双吲咮并特 别建议将它们用于治疗逆转录病毒感染，尤其是HIV感染。Domagala等在美国专利号5,929，114(1999年7月27日) 中公开一类芳硫基和二硫代二芳基酰胺化合物，包括据称有抗菌和抗 病毒活性的"l咪衍生物。 Pevear等在美国专利号5,830,894 (1998年11月3日)中公 开据称有抗瘟病毒活性，最显著是BVDV活性的一类三口秦并卩引。朱^"生 物。已经用吲哚治疗并非HIV的疾病。根据其抑制破骨细胞 H"-三磷酸腺苷酶并因此减少骨再吸收的能力，Farina等的美国专利号 5,981,525公开了用于治疗骨质疏松症的一系列W哚。也授权于Farina 等的美国专利号6,025，390描述称为杂芳族戊二烯酸^f汙生物的另 一组 吲哚衍生物，它们也用于治疗骨质疏松症。Houpis等的美国专利号 5,489,685公开为呋喃并(2，3-b)吡啶羧酸酯的一系列化合物，其效用在 于治疗HTV。根据HIV感染已经达到全世界流行的水平并对受感染宿 主产生悲惨影响的事实，强烈需要向宿主提供新的和有效的、低毒性 的药物治疗这些病毒感染。本专利技术的目的是提供治疗感染HIV的宿主或治疗AIDS 涉及症状的化合物、使用方法和组合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种纯的式（Ａ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或酯： 其中： Ｘ是氢；芳基或杂环；Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基或烷基； Ｙ是氢、－Ｒ、－Ｏ－Ｒ、－ＮＨ－Ｒ或－ＮＲＲ； Ｚ是－ＯＲ、－Ｎ ＨＲ、－ＮＲＲ、甲酰胺基、酰氨基、羧基、羰基或氨基酸残基； Ｒ↑［１］是氢、酰基、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－Ｒ、羧基、羰基或氨基酸残基；各Ｒ↑［４’］、Ｒ↑［５’］、Ｒ↑［６’］和Ｒ↑［７’］独立为氢、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基 、芳基、杂环、卤素、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＲ、－ＮＨＲ、－ＮＲＲ或－ＮＯ↓［２］； ｎ是０、１或２；和 各Ｒ独立为氢、烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、芳基或杂环。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：R斯托里尔，FR亚历山大勒，C杜森，AM穆萨，E布里奇斯，
申请(专利权)人：艾登尼克斯药业公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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