The present invention provides a composition and method for the treatment of diseases associated with CD19 expression, for example, by applying one or more B cell inhibitors, such as CCD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT, FLT, 3, ROR1, CD79b, CD179b, or CD79a. The present disclosure also describes new antigen-binding domains and CAR molecules for CD20 and CD22, and uses, for example, for single or combination therapies. The invention also provides the medicine box and the composition described herein.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD20疗法、CD22疗法和与CD19嵌合抗原受体(CAR)表达细胞的联合疗法本申请要求2015年4月8日提交的美国序列号62/144,615、2015年4月8日提交的美国序列号62/144,497、2015年4月8日提交的美国序列号62/144,639、2015年8月19日提交的美国序列号62/207,255、2015年12月4日提交的美国序列号62/263,423的优先权,将其内容通过引用整体并入本文。
本专利技术一般涉及工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞,任选与B细胞抑制剂,例如CD10,CD19,CD20,CD22,CD34,CD123,FLT-3,ROR1,CD79b,CD179b或CD79a的一种或多种组合以治疗与分化抗原簇19蛋白(CD19)的表达相关的疾病的用途。
技术介绍
许多患有B细胞恶性肿瘤的患者通过标准治疗无法治愈。此外,传统治疗方案往往具有严重的副作用。在癌症免疫治疗方面已经做了尝试,但是几个障碍使得实现临床有效性是非常困难的目标。虽然已经鉴定了数百种所谓的肿瘤抗原,但它们通常来源于自身,因此其免疫原性差。此外,肿瘤使用几种机制来使自己对免疫攻击的起始和传播具有敌意。使用嵌合抗原受体(CAR)修饰的自体T细胞(CART)疗法的最新发展在利用免疫系统的力量治疗B细胞恶性肿瘤和其他癌症中显示出有希望的结果,所述疗法依赖于将T细胞重定向到癌细胞如B细胞恶性肿瘤上的合适的细胞表面分子(参见,例如,Sadelainetal.,CANCERDISCOVERY3:388-398(2013))。鼠源CART19(即“CTL019”)的临床 ...
【技术保护点】
1.表达结合CD19,例如CD19 CAR的CAR分子的细胞,其用于治疗具有与CD19表达相关的疾病的受试者,并且其中所述受试者已经接收或正在接受或将要接受一种或多种B细胞抑制剂,其中所述B细胞抑制剂包含CD10,CD20,CD22,CD34,CD123,FLT‑3,ROR1,CD79b,CD179b或CD79a的一种或多种的抑制剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.08 US 62/144,497;2015.04.08 US 62/144,615;1.表达结合CD19,例如CD19CAR的CAR分子的细胞,其用于治疗具有与CD19表达相关的疾病的受试者,并且其中所述受试者已经接收或正在接受或将要接受一种或多种B细胞抑制剂,其中所述B细胞抑制剂包含CD10,CD20,CD22,CD34,CD123,FLT-3,ROR1,CD79b,CD179b或CD79a的一种或多种的抑制剂。2.一种治疗患有与CD19表达相关的疾病的受试者的方法,包括向所述受试者施用有效数目的一种或多种表达结合CD19,例如CD19CAR的CAR分子的细胞与一种或多种B细胞抑制剂的组合,其中所述B细胞抑制剂包含CD10,CD20,CD22,CD34,CD123,FLT-3,ROR1,CD79b,CD179b,或CD79a中的一种或多种的抑制剂。3.一种B细胞抑制剂,例如CD10,CD20,CD22,CD34,CD123,FLT-3,ROR1,CD79b,CD179b,或CD79a中的一种或多种的抑制剂,用于治疗受试者,所述受试者是或被鉴定为是CD19抑制剂,例如CD19CAR疗法的非应答者,部分应答者或复发者。4.一种治疗患者的方法,所述患者是或被鉴定为是CD19抑制剂,例如CD19CAR疗法的非应答者,部分应答者或复发者,所述方法包括向所述受试者施用B细胞抑制剂,例如CD10,CD20,CD22,CD34,CD123,FLT-3,ROR1,CD79b,CD179b,或CD79a中的一种或多种的抑制剂。5.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含CD10,CD20,CD22,CD34,CD123,FLT-3,或ROR1中的一种或多种的抑制剂。6.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含有效数目的一种或多种表达CAR分子的细胞,所述CAR分子结合CD10,CD20,CD22,CD34,CD123,FLT-3,ROR1,CD79b,CD179b,或CD79a中的一种或多种。7.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述表达结合CD19的CAR分子的一种或多种细胞与所述一种或多种B细胞抑制剂同时施用,或在所述一种或多种B细胞抑制剂之前或之后施用。8.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述受试者在用表达结合CD19的CAR分子,例如CD19CAR的一种或多种细胞治疗后已经复发或被鉴定为已经复发。9.用于根据权利要求11用途的组合物或方法,其中所述受试者在完全应答后已经复发或基于血液,骨髓(>5%)或任何髓外部位中母细胞重现的一种或多种而被鉴定为已经复发;或其中所述受试者已经复发或基于高于预定阈值,例如超过1%,2%,3%,4%,5%或10%的CD19-母细胞的检测而被鉴定为已经复发;或其中所述受试者已经复发或基于MIR199A1,MIR1203,uc021ovp,ITM2C,或HLA-DQB1中的一种或多种的RNA水平的增加而被鉴定为已经复发;或其中所述受试者已经复发或基于PPIAL4D,TTTY10,TXLNG2P,MIR4650-1,KDM5D,USP9Y,PRKY,RPS4Y2,RPS4Y1,NCRNA00185,SULT1E1,和EIF1AY中的一种或多种的RNA水平的降低而被鉴定为已经复发。10.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,还包括例如在施用表达结合CD19的CAR分子的一种或多种细胞之前,对所述受试者进行淋巴清除,其中任选地,所述淋巴清除包括施用美法仑,环磷酰胺制剂(cytoxan),环磷酰胺和氟达拉滨的一种或多种。11.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含有效数量的一种或多种细胞,所述细胞表达:结合CD10的CAR分子,例如如本文所述;结合CD20的CAR分子,例如如本文所述;结合CD22的CAR分子,例如如本文所述;结合CD34的CAR分子,例如如本文所述;结合CD123的CAR分子,例如如本文所述;结合FLT-3的CAR分子,例如如本文所述;或结合ROR1的CAR分子,例如如本文所述。12.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述CD19CAR包含抗体或抗体片段,所述抗体或抗体片段包括CD19结合结构域,跨膜结构域和包含刺激结构域的细胞内信号传导结构域,并且其中所述CD19结合结构域包含表2或表3中列出的任何CD19scFv或轻链结合结构域氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1),轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)中的一个或多个(例如全部三个),和表2或表3中列出的任何CD19scFv或重链结合结构域氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1),重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)的一个或多个(例如全部三个)。13.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中CD19CAR包含表2或3中列出的scFv的任何轻链可变区和表2或3列出的scFv的任何重链可变区。14.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述CD19CAR包含CD19结合结构域,该CD19结合结构域包含选自SEQIDNO:1,SEQIDNO:2,SEQIDNO:3,SEQIDNO:4,SEQIDNO:5,SEQIDNO:6,SEQIDNO:7,SEQIDNO:8,SEQIDNO:9,SEQIDNO:10,SEQIDNO:11和SEQIDNO:12的序列,或其具有95-99%同一性的序列,或SEQIDNO:58的多肽。15.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含CD20CAR,该CD20CAR包含抗体或抗体片段,所述抗体或抗体片段包括CD20结合结构域,跨膜结构域和包含刺激结构域的细胞内信号传导结构域,并且其中所述CD20结合结构域包含表13中列出的任何CD20轻链结合结构域氨基酸序列的一个或多个轻链互补决定区1(LCCDR1),轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3),和表12A或12B中列出的任何CD20重链结合结构域氨基酸序列的一个或多个重链互补决定区1(HCCDR1),重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。16.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含CD22CAR,该CD22CAR包含抗体或抗体片段,所述抗体或抗体片段包括CD22结合结构域,跨膜结构域和包含刺激结构域的细胞内信号传导结构域,并且其中所述CD22结合结构域包含表8A或8B中列出的任何CD22轻链结合结构域氨基酸序列的一个或多个轻链互补决定区1(LCCDR1),轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3),和表7A,7B,或7C中列出的任何CD22重链结合结构域氨基酸序列的一个或多个重链互补决定区1(HCCDR1),重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。17.用于根据权利要求16用途的组合物或方法,其中所述CD22CAR包含表10A或10B中列出的任何轻链可变区,表9A或9B中列出的任何重链可变区,或表10A或10B中列出的任何轻链可变区和表9A或9B列出的任何重链可变区。18.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含CD123CAR,所述含CD123CAR包含抗体或抗体片段,所述抗体或抗体片段包括CD123结合结构域,跨膜结构域和包含刺激结构域的细胞内信号传导结构域,并且其中所述CD123结合结构域包含表18中列出的任何CD123轻链结合结构域氨基酸序列的一个或多个轻链互补决定区1(LCCDR1),轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3),和表17中列出的任何CD123重链结合结构域氨基酸序列的一个或多个重链互补决定区1(HCCDR1),重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。19.用于根据权利要求18用途的组合物或方法,其中所述CD123CAR包含表16所列的任何轻链可变区,表16中列出的任何重链可变区,或表16中列出的任何轻链可变区和表16中列出的任何重链可变区。20.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含CD123CAR,所述CD123CAR包含抗体或抗体片段,所述抗体或抗体片段包括CD123结合结构域,跨膜结构域和包含刺激结构域的细胞内信号传导结构域,并且其中所述CD123结合结构域包含表27中列出的任何CD123轻链结合结构域氨基酸序列的一个或多个轻链互补决定区1(LCCDR1),轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3),和表26中列出的任何CD123重链结合结构域氨基酸序列的一个或多个重链互补决定区1(HCCDR1),重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。21.用于根据权利要求20用途的组合物或方法,其中所述CD123CAR包含表25列出的任何轻链可变区,表25中列出的任何重链可变区,或表25中列出的任何轻链可变区和表25中列出的任何重链可变区。22.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含CAR,所述CAR包含抗体或抗体片段,所述抗体或抗体片段包括抗原结合结构域,跨膜结构域和包含刺激结构域的细胞内信号传导结构域,并且其中所述抗原结合结构域包含一个或多个(例如全部)轻链互补决定区1(LCCDR1),轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3),和一个或多个(例如全部)重链互补决定区1(HCCDR1),重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)。23.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含含有scFv的CAR。24.用于前述权利要求中任一项用途的组合物或方法,其中所述B细胞抑制剂包含CAR,该CAR包含跨膜结构域,所述跨膜结构域包含选自T细胞受体的α,β或ζ链,CD28,CD3ε,CD45,CD4,CD5,CD8,CD9,CD16,CD22,CD33,CD37,CD64,CD80,CD86,CD134,CD...
【专利技术属性】
技术研发人员:H·比特,J·M·波尔多,B·布拉尼迪,J·布罗格顿,N·K·达卡帕加里,S·吉尔,S·海菲尔,L·黄,C·H·琼,J·Y·金姆,M·雷,N·李,A·洛,E·奥兰多,M·鲁艾拉,T·德兰,J·张,L·周,
申请(专利权)人:诺华股份有限公司,宾夕法尼亚大学托管会,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。