一种替诺福韦酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替诺福韦酯中间体的制备方法。本发明专利技术公开的替诺福韦酯中间体为制备替诺福韦酯开辟了新的制备路径，无需经过后续步骤的纯化，可以有效的控制药典中与磷酸酯部分有关的替诺福韦酯相关物质，收率高，杂质少，有利于制备较高纯度的替诺福韦酯。

A new intermediate of tenofovir and its preparation method

The invention discloses a new intermediate of tenofovir ester, which has a structure of lower (II):

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦酯新中间体及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体是一种替诺福韦酯新中间体及其制备方法。
技术介绍
富马酸替诺福韦酯（TenofovirDisoproxilFumarate，TDF），化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐，是美国GileadSciences公司研发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，主要通过抑制HIV-1逆转录酶的活性而抑制HIV病毒的复制。该制剂2001年首次在美国上市，目前已在加拿大、欧洲等多个国家和地区上市，其作为治疗HIV的一线药物，具有很好的应用前景。虽然目前我国艾滋病病毒感染者占总人口的比例虽然很低，但感染人数在亚洲已位居第2位，且有逐年增长趋势，所以对抗艾滋病药物的需求会逐渐增大。富马酸替诺福韦酯作为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物，需求量会明显增加。除此之外，替诺福韦酯具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，并且在一定程度能降低转氨酶，能起到保护肝脏的功效，对乙肝的治疗有比较好的作用。基于富马酸替诺福韦酯的良好市场需求，对富马酸替诺福韦酯合成工艺的改进和优化对社会及企业自身都具有重要意义。富马酸替诺福韦酯现有生产工艺是从替诺福韦一水合物或者无水物作为中间体与氯甲基碳酸异丙酯经酯化反应后合成替诺福韦酯，然后与富马酸成盐得富马酸替诺福韦酯，但现有合成技术中反应转化率偏低、易产生杂质。主要原因是由于替诺福韦在酯化时先进行单酯化，然后继续反应成双酯，但是单酯化后因为位阻增大，反应活性降低，双酯化难度加大，导致反应中一直有单酯存在而影响反应收率。且因为单取代产物大量存在，反应后处理也比较困难，产品质量较难保证。虽然通过增加原料投料量来促进反应的正向进行，但是这会大大提高生产成本，并且随着反应的进行替诺福韦酯的相关杂质（如图I所示杂质）开始出现。总之，现有制备替诺福韦酯的方法存在收率低、成本高、杂质多等弊病。为了克服以上利用替诺福韦一水合物或者无水物作为中间体的不足，有必要开发一种新的中间体用于高效制备较高纯度的替诺福韦酯。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种替诺福韦酯新中间体及其制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种替诺福韦酯新中间体，具有下式（Ⅱ）的结构：所述替诺福韦酯新中间体的制备方法，采用如下所示的合成路线：；具体包括以下步骤：1）对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯在水解试剂作用下，经水解反应制得如式（Ⅲ）所示的化合物对甲苯磺酰氧基甲基膦酸；2）将步骤1）所获得的如式（Ⅲ）所示的化合物对甲苯磺酰氧基甲基膦酸与氯甲基异丙基碳酸酯在碱作用下缩合，制得如式（Ⅱ）所示的替诺福韦酯新中间体，式（Ⅱ）所示的替诺福韦酯新中间体名称为（（双（（异丙氧基羰基）氧基）甲氧基）磷酰基）甲基4-甲基苯磺酸酯。作为本专利技术再进一步的方案：步骤1）中，所述水解试剂为三甲基溴硅烷、48%溴化氢水溶液中的一种或两种组合；步骤2）中，所述碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二乙胺。作为本专利技术再进一步的方案：步骤1）中，所述水解试剂为三甲基溴硅烷；步骤2）中，所述碱为三乙胺。作为本专利技术再进一步的方案：步骤1）中，所述对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯与水解试剂的摩尔比为1:3-10；步骤2）中，式（Ⅲ）所示的化合物、碱、氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3-5:2.5-5。作为本专利技术再进一步的方案：步骤1）中，所述对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯与水解试剂的摩尔比为1:8；步骤2）中，式（Ⅲ）所示的化合物、碱、氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3:5。作为本专利技术再进一步的方案：步骤1）中，所述水解温度为10-80℃；步骤2）中，所述缩合反应的温度为30-80℃。作为本专利技术再进一步的方案：步骤1）中，所述水解温度为30℃；步骤2）中，所述缩合反应的温度为60℃。作为本专利技术再进一步的方案：步骤1）中，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈或N-甲基吡咯烷酮；步骤2）中，所用溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮；步骤1）中，按照W/V计，所述溶剂的用量为对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯用量的5-40倍；步骤2）中，按照W/V计，所述溶剂的用量为式（Ⅲ）所示化合物用量的5-10倍。作为本专利技术再进一步的方案：步骤1）中，所用溶剂为乙腈；步骤2）中，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1、本专利技术公开的替诺福韦酯新中间体为制备替诺福韦酯开辟了新的制备路径，由于先合成膦酸双（异丙酰氧基甲基）酯部分，无需经过后续步骤的纯化，可以有效的控制药典中与磷酸酯部分有关的替诺福韦酯相关物质，收率高，杂质少，有利于制备较高纯度的替诺福韦酯；2、本专利技术公开的替诺福韦酯新中间体的制备方法，由于未采用正丁基锂、氢化钠等高危险品，因而生产工艺更安全，且工艺操作简单，反应条件温和，适合工业化生产，实现了替诺福韦酯新中间体更佳的合成方式。附图说明图1为替诺福韦酯新中间体的核磁共振氢谱。图2为替诺福韦酯新中间体的LCMS谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术的技术方案作进一步详细地说明。一种替诺福韦酯新中间体，具有下式（Ⅱ）的结构：所述替诺福韦酯新中间体的制备方法，采用如下所示的合成路线：。实施例1如式（Ⅲ）所示的化合物对甲苯磺酰氧基甲基膦酸的制备：在1L反应瓶中加入对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯15g（0.046mol）、450ml乙腈，搅拌，冰浴下缓慢滴加三甲基溴硅烷56.4g（0.37mol），滴加完毕，升温至30℃，保温在30℃反应24小时，反应结束，减压浓缩去除乙腈，向浓缩液中加入100ml甲苯并转入500ml三口瓶中，冰浴降温至10～20℃，再加入100ml预冷水，保温10～20℃搅拌10min，静置，分层，去除有机层。水层用100ml乙酸乙酯洗涤3次，保温10～20℃，洗涤结束后去除水层，合并乙酸乙酯层，然后向乙酸乙酯层中加入100ml饱和盐水，保温10～20℃搅拌5～10min，静置，分层，去除水层。再向乙酸乙酯层中加入无水硫酸镁干燥，保温10～20℃搅拌10min,过滤，真空浓缩干乙酸乙酯，得12.3g化合物（Ⅲ）无色透明油状液体，收率98%，1H-NMR（DMSO-d6,δppm）：2.40（s，3H），3.90(d,2H),7.46(d,2H)，7.77（d,2H）。实施例2如式（Ⅲ）所示的化合物对甲苯磺酰氧基甲基膦酸的制备：在1L反应瓶中加入对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯20g（0.06mol）、N，N-二甲基甲酰胺500ml、溴化钠21.7g（0.882mol），搅拌，冰浴下缓慢滴加三甲基氯硅烷32.6g（1.26mol），滴加完毕，升温至60℃反应16小时，反应结束，反应液降至室温，过滤，滤液高真空蒸馏除去溶剂N，N-二甲基甲酰胺，向浓缩液中加入100ml甲苯并转入500ml三口瓶中，冰浴降温至10～20℃，再加入100ml预冷水，保温10～20℃搅拌10min，静置，分层，去除有机层。水层用100ml乙酸乙酯洗涤3次，保温10～20℃，洗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替诺福韦酯新中间体，其特征在于，具有下式（Ⅱ）的结构：

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦酯新中间体，其特征在于，具有下式（Ⅱ）的结构：。2.一种如权利要求1所述的替诺福韦酯新中间体的制备方法，其特征在于，采用如下所示的合成路线：；具体包括以下步骤：1）对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯在水解试剂作用下，经水解反应制得如式（Ⅲ）所示的化合物对甲苯磺酰氧基甲基膦酸；2）将步骤1）所获得的如式（Ⅲ）所示的化合物对甲苯磺酰氧基甲基膦酸与氯甲基异丙基碳酸酯在碱作用下缩合，制得如式（Ⅱ）所示的替诺福韦酯新中间体，式（Ⅱ）所示的替诺福韦酯新中间体名称为（（双（（异丙氧基羰基）氧基）甲氧基）磷酰基）甲基4-甲基苯磺酸酯。3.根据权利要求2所述的替诺福韦酯新中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述水解试剂为三甲基溴硅烷、48%溴化氢水溶液中的一种或两种组合；步骤2）中，所述碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二乙胺。4.根据权利要求3所述的替诺福韦酯新中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述水解试剂为三甲基溴硅烷；步骤2）中，所述碱为三乙胺。5.根据权利要求2所述的替诺福韦酯新中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯与水解试剂的摩尔比为1:3-10；步骤2）中，式（Ⅲ）所示的化合物、碱、氯甲基异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜春阳，李惠，谢军，崔赛德，陈俊，李红昌，许全胜，
申请(专利权)人：上海博悦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31