合成α‑取代烷基膦酸酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成α‑取代烷基膦酸酯的方法，具体步骤如下：往反应器中加入一水醋酸铜，然后加入三苯基磷或1,2‑双(二苯基膦)苯；抽真空后通入N2除氧；在N2保护下加入甲苯和叔丁醇，室温；加入聚甲基氢硅氧烷后搅拌5‑10 min；加入α‑取代烯基膦酸酯，然后在40‑80℃下反应2‑15 h；反应结束后，萃取，干燥，柱层析分离，最后经蒸馏得到α‑取代烷基膦酸酯，本发明专利技术具有底物普适性广、官能团兼容性好、反应条件温和、反应效率高的优点。

Method for synthesizing alpha substituted alkyl phosphonate

The invention discloses a method for synthesizing alpha substituted alkyl phosphonate ester, the specific steps are as follows: to add a water copper acetate reactor, then adding three phenyl phosphate or 1,2 double (two phenyl phosphine) benzene; vacuum infiltration after N2 deoxidization; under the protection of N2 with toluene and tert butanol room temperature; adding polymethylhydrosiloxane after mixing 5 10 min; adding alpha substituted alkenyl phosphonates, and then in the 40 80 DEG C for 2 15 h; after the reaction, drying, extraction, column chromatography, and finally obtained through distillation of alpha substituted alkyl phosphonate ester, the invention has the advantages of universality, wide substrate functional groups with good compatibility, mild reaction conditions, high efficiency.

【技术实现步骤摘要】
合成α-取代烷基膦酸酯的方法
本专利技术涉及一种采用铜氢试剂催化共轭还原合成α-取代烷基膦酸酯的方法。
技术介绍
α-芳基乙基膦酸酯已经被证实具有负性肌力作用和钙拮抗活性，同时，作为半抗原也广泛应用于多种反应免疫中。此外，α-取代烷基膦酸酯还可用于合成抗疟疾药物、除草剂、聚合物稳定剂等。以下是α-取代烷基膦酸酯的应用举例：目前，文献报道的关于α-取代烷基膦酸酯的合成方法有溴代物的Arbuzov膦化反应、烯烃的磷氢化加成反应、Cu催化腙的还原偶联、Hiyama反应等。然而，对烯基膦酸酯的碳碳双键直接氢化是合成α-取代烷基膦酸酯最为直接通用的方法。例如，以Pd、Ru、Ir等金属为催化剂，高压氢气反应条件下，通过氢化还原即可高效还原α-取代烯基膦酸酯得到α-取代烷基膦酸酯。另外，以甲酸铵为氢源，Pd/C为催化剂，通过催化转移氢化反应也可合成α-芳基乙基膦酸酯。以下是合成α-取代烷基膦酸酯的例子：但是以上方法存在反应效率低下、区域选择性不足、原料稳定性较差、反应条件较苛刻、操作不安全、脱卤竞争副反应等缺点。因此，发展绿色高效合成α-取代烷基膦酸酯的通用合成方法就显得十分迫切和重要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，克服以上现有技术的缺点：提供一种具有底物普适性广、官能团兼容性好、反应条件温和、反应效率高的α-取代烷基膦酸酯的合成方法。本专利技术的技术解决方案如下：一种合成α-取代烷基膦酸酯的方法，具体步骤如下：往反应器中加入一水醋酸铜，然后加入三苯基磷或1,2-双(二苯基膦)苯；抽真空后通入N2除氧；在N2保护下加入甲苯和叔丁醇，室温搅拌10-20min；在N2保护下加入聚甲基氢硅氧烷后搅拌5-10min；在N2保护下加入α-取代烯基膦酸酯，然后在40-80℃下反应2-15h；反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压旋蒸除溶剂后再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经蒸馏得到α-取代烷基膦酸酯。所述一水醋酸铜与三苯基磷的摩尔比为1︰0.8-1.3。所述一水醋酸铜与1,2-双(二苯基膦)苯的摩尔比为1︰0.3-1.3。所述一水醋酸铜与α-取代烯基膦酸酯的摩尔比为1︰5-15。所述α-取代烯基膦酸酯与叔丁醇的摩尔比为1︰1-4。所述α-取代烯基膦酸酯与聚甲基氢硅氧烷的摩尔比为1︰1-3。所述α-取代烯基膦酸酯与甲苯的摩尔比为1︰20-50。作为优选，所述的α-取代烯基膦酸酯为α-取代烯基膦酸二乙酯或α-取代烯基膦酸二甲酯中的一种。作为优选，所述石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1︰1-3。上述反应通式如下：本专利技术的有益效果是：本专利技术首次提供了一种铜氢催化共轭还原α-取代烯基膦酸酯的还原方法，高效地合成了α-取代烷基膦酸酯；该方法具有底物普适性广、官能团兼容性好、反应条件温和、反应效率高且操作安全等优点。具体实施方式下面用具体实施例对本专利技术做进一步详细说明，但本专利技术不仅局限于以下具体实施例。实施例一往Schlenk反应管(10mL)中加入一水醋酸铜0.04mmol，三苯基磷0.04mmol，抽真空放氮循环三次。在N2保护下加入甲苯2.0mL，叔丁醇127μL，室温搅拌10-20min；在N2保护下加入聚甲基氢硅氧烷265μL后搅拌5-10min；在N2保护下加入α-(3,4-二氯苯基)乙烯膦酸二乙酯0.4mmol，然后在40-80℃下反应2-10h；TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到有机初产品。然后将上述有机初产品以体积比为1︰1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-(3,4-二氯苯基)乙基膦酸二乙酯120.3mg，产率为97％，淡黄色液体。分析数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.20(t,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.54(dd,J＝18.2Hz,7.4Hz,3H),3.08-3.17(m,1H),3.87-4.11(m,4H),7.18-7.21(m,1H),7.36-7.42(m,2H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ15.3(d,J＝5.3Hz),16.3(d,J＝5.9Hz),16.4(d,J＝6.0Hz),37.6(d,J＝138.1Hz),62.2(d,J＝7.1Hz),62.5(d,J＝7.1Hz),128.0(d,J＝6.2Hz),130.2(d,J＝2.6Hz),130.5(d,J＝6.5Hz),131.0(d,J＝3.7Hz),132.3(d,J＝2.7Hz),138.3(d,J＝7.0Hz),；31PNMR(202.5MHz,CDCl3):δ28.2；IR(neat):ν(cm-1)3522,2936,2901,2845,1464,1248,1022,962；LC-MS(ESI)[M+H]+:311.07；HRMS(ESI)C12H18Cl2O3P[M+Na]+311.0365,found311.0374.实施例二往Schlenk反应管(10mL)中加入，一水醋酸铜0.04mmol，三苯基磷0.04mmol，抽真空放氮循环三次。在N2保护下加入甲苯2.0mL和叔丁醇127μL，室温搅拌10-20min；在N2保护下加入聚甲基氢硅氧烷265μL后搅拌5-10min；在N2保护下加入α-(3-噻吩)乙烯膦酸二乙酯0.4mmol，然后在40-80℃下反应2-10h；TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到有机初产品。然后将上述有机初产品以体积比为1︰1的石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经旋转蒸发仪蒸馏得到α-(3-噻吩)乙基膦酸二乙酯95.2mg，产率为96％，淡黄色液体。分析数据如下：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ1.20(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.56(dd,J＝7.4Hz,18.2Hz,3H),3.28-3.37(m,1H),3.84-3.92(m,1H),3.93-3.99(m,1H),4.00-4.04(m,2H),7.12(d,J＝5.0Hz,1H),7.15-7.16(m,1H),7.26-7.28(m,1H).实施例三往Schlenk反应管(10mL)中加入，一水醋酸铜0.04mmol，1,2-双(二苯基膦)苯0.04mmol，抽真空放氮循环三次。在N2保护下加入甲苯2.0mL和叔丁醇127μL，室温搅拌10-20min；在N2保护下加入聚甲基氢硅氧烷265μL后搅拌5-10min；在N2保护下加入2-膦酸二乙酯-1,6-庚二烯0.4mmol，然后在40-80℃下反应2-15h；TLC确认反应结束后，往反应体系中加水5mL，用乙酸乙酯30mL(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；然后过滤除去硫酸钠，经旋转蒸发仪蒸馏得到有机初产品。然后将上述有机初产本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成α‑取代烷基膦酸酯的方法，其特征在于：具体步骤如下：往反应器中加入一水醋酸铜，然后加入三苯基磷或1,2‑双(二苯基膦)苯；抽真空后通入N2除氧；在N2保护下加入甲苯和叔丁醇，室温搅拌10‑20 min；在N2保护下加入聚甲基氢硅氧烷后搅拌5‑10 min；在N2保护下加入α‑取代烯基膦酸酯，然后在40‑80℃下反应2‑15 h；反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压旋蒸除溶剂后再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经蒸馏得到α‑取代烷基膦酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种合成α-取代烷基膦酸酯的方法，其特征在于：具体步骤如下：往反应器中加入一水醋酸铜，然后加入三苯基磷或1,2-双(二苯基膦)苯；抽真空后通入N2除氧；在N2保护下加入甲苯和叔丁醇，室温搅拌10-20min；在N2保护下加入聚甲基氢硅氧烷后搅拌5-10min；在N2保护下加入α-取代烯基膦酸酯，然后在40-80℃下反应2-15h；反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释反应体系，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压旋蒸除溶剂后再以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为淋洗剂进行柱层析分离，最后经蒸馏得到α-取代烷基膦酸酯。2.根据权利要求1所述的合成α-取代烷基膦酸酯的方法，其特征在于：所述一水醋酸铜与三苯基磷的摩尔比为1︰0.8-1.3。3.根据权利要求1所述的合成α-取代烷基膦酸酯的方法，其特征在于：所述一水醋酸铜与1,2-双(二苯基膦)苯的摩尔比为1︰0.3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：金小平，张莉，罗翔，方烨汶，
申请(专利权)人：浙江医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：浙江,33