阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途技术

本发明专利技术名称为阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途，属于药物化学技术领域，具体涉及一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，以及采用该阿立哌唑盐酸盐制备高纯度阿立哌唑的方法和用途；本发明专利技术提供的方法操作简单，稳定性好，能够有效去除特定杂质，所得产品纯度高，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
阿立哌唑盐酸盐的制备方法和用途
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种阿立哌唑盐酸盐的制备方法以及用于制备高纯度阿立哌唑的方法和用途。
技术介绍
阿立哌唑（Aripiprazole），化学名称为7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，具有式I所示的化学结构，是日本大冢公司专利技术，后与美国百时美施贵宝公司联合开发的一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病的喹啉酮类衍生物，其具有式I所示的化学结构。专利CN89108934.9公开了阿立哌唑盐酸盐（即式II化合物），并公开了如下制备方法：该方法需要单独分离出阿立哌唑，并采用饱和氯化氢乙醇溶液进行成盐，工艺复杂，对主要杂质S无明显去除效果（参见本专利对比例1），因此只能先行将中间体进行柱层析去除杂质S及其它杂质，但柱层析纯化存在规模难以放大，成本高，溶剂、硅胶用量大，环境不友好等缺陷，不适宜工业化生产。因此提供一种操作简单、周期短、杂质S能够有效去除、适于大规模工业化生产、产品质量符合临床用药要求的阿立哌唑制备方法仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。本专利技术正是针对该问题而提供一种有效的解决方案。
技术实现思路
本专利技术第一方面提供一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，该方法是在7-(4-卤代丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（即化合物III）与2,3-二氯苯基哌嗪或其盐（即化合物IV）反应完毕后加入盐酸进行成盐，其具体包括以下步骤：将化合物III、化合物IV、无机碱、碘化钠加入反应溶剂中，加热搅拌至反应结束，降温，过滤，滤液加入浓盐酸和析晶溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐。其中，R选自氯、溴、碘；n为0、0.5、1或2，优选0或1；X选自盐酸、硫酸、硫酸磷酸、马来酸、富马酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯甲酸、苹果酸、对甲苯磺酸，优选盐酸；所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等溶剂的一种或多种；所述析晶溶剂选自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾或碳酸钠；优选地，反应温度80~110℃，或者85~105℃，或者90~100℃；优选地，搅拌析晶的温度为0~20℃，或者0~15℃，或者0~10℃，或者0~5℃；反应溶剂和析晶溶剂的用量均为本领域的常规用量，优选地，反应溶剂与化合物III的体积质量比为1：5~30，优选1：10~20，单位ml/g；析晶溶剂与反应溶剂的体积比为1：0.5~2，优选0.5~1；化合物III与浓盐酸的质量比为1：0.5~1.2，优选1：0.6~1.1，更有选1：0.8~1.0；所述浓盐酸为市售浓盐酸，浓度一般为11~12mol/L；化合物IV与化合物III的质量比为1：0.8~1.2，优选1：0.9~1.2，更优选1：1~1.2；化合物III与无机碱的投料质量比为1：0.2~1.0，优选1：0.3~0.8，更优选1：0.4~0.7；化合物III与碘化钠的投料质量比为1：0.2~1.0，优选1：0.3~0.8，更优选1：0.4~0.7；在本专利技术的一个优选技术方案中，本专利技术第一方面所述的阿立哌唑制备方法包括如下步骤：将7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、碳酸钾、碘化钠加入N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中，升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入浓盐酸，加入150L丙酮搅拌降温至0~10℃，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐。在本专利技术的另一个优选技术方案中，本专利技术第一方面所述的阿立哌唑制备方法包括如下步骤：将7-(4-氯丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮、2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐、碳酸钾、碘化钠加入N-甲基吡咯烷酮中，搅拌升温至95~105℃反应4h，降温至室温，过滤，滤液于室温搅拌下加入浓盐酸，加入乙腈搅拌降温至0~10℃，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐。本专利技术第二方面提供一种制备高纯度阿立哌唑的方法，具体步骤如下：将本专利技术第一方面所述制备方法得到的阿立哌唑盐酸盐加入到无水乙醇中搅拌，加入有机碱，加热回流，降温，过滤，干燥，得到阿立哌唑；其中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺中的一种或多种；在本专利技术的一个技术方案中，第二方面所述的制备高纯度阿立哌唑方法包括以下步骤：将本专利技术第一方面所述制备方法得到的阿立哌唑盐酸盐加入到无水乙醇中搅拌，加入二异丙基乙基胺，加热回流，降温，过滤，滤饼干燥得到阿立哌唑；在本专利技术另一个技术方案中，第二方面所述的制备高纯度阿立哌唑方法包括以下步骤：将本专利技术第一方面所述制备方法得到的阿立哌唑盐酸盐加入到无水乙醇中搅拌，加入三乙胺，加热回流，降温，过滤，滤饼干燥得到阿立哌唑。本专利技术第三方面请求保护阿立哌唑盐酸盐在制备高纯度阿立哌唑中的应用，所述高纯度是指HPLC纯度≥99.9%，优选HPLC纯度≥99.93%。需要指出的是，在本专利技术中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本专利技术使用的试剂为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到。虽然本专利技术对反应物投料比及反应溶剂/析晶溶剂的用量进行了适当限定，但这些限定范围仍然属于本领域的常规用量，限定用量范围并非说明范围之外的用量不能实现本专利技术或者进行化学制备反应，而是专利技术人在综合反应条件、后处理操作，反应成本等因素后在常规用量的范围内明确了更为适合本专利技术或本反应的用量范围。本领技术人员仍然可以根据本领域公知常识基本化学原理在本专利技术记载的反应物和溶剂用量范围之外适量确定用量。本专利技术所述的阿立哌唑盐酸盐具有以下有益效果：（1）第一方面所述方法通过在反应体系中直接加入浓盐酸进行成盐，有效去除了杂质S，且该方法易于工业化、操作简单，安全性好，所得阿立哌唑盐酸盐纯度大于98%，杂质S不超过0.1%，克服了现有技术的缺陷，具有意料不到的技术效果。（2）本专利技术第二方面所述阿立哌唑的制备方法得到的阿立哌唑HPLC纯度大于99.9%，稳定性好，纯度高，操作简单，适于工业化生产。具体实施方式以下通过具体的实施方式，对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本专利技术保护主题的任何限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术方案均属于本专利技术的范围。本专利技术对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本专利技术所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指10～30℃，优选15～25℃，更优选20～25℃。制备例1：7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成将7-羟基-3,4-二氢喹啉酮12kg、1,4-二溴丁烷48kg、碳酸钾20kg、水120L投入200L反应罐中，加热回流10小时，过滤，干燥得7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，纯度90.56%，杂质S：8.52%。制备例2：7-(4-氯丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，该方法是在7‑(4‑卤代丁氧基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮（即化合物III）与2,3‑二氯苯基哌嗪或其盐（即化合物IV）反应完毕后加入盐酸进行成盐，得到阿立哌唑盐酸盐；

【技术特征摘要】
1.一种制备阿立哌唑盐酸盐的方法，该方法是在7-(4-卤代丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮（即化合物III）与2,3-二氯苯基哌嗪或其盐（即化合物IV）反应完毕后加入盐酸进行成盐，得到阿立哌唑盐酸盐；其中，R选自氯、溴、碘；n为0、0.5、1或2，优选0或1；X选自盐酸、硫酸、硫酸磷酸、马来酸、富马酸、乙酸、草酸、甲磺酸、苯甲酸、苹果酸、对甲苯磺酸，优选盐酸。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法体包括以下步骤：将化合物III、化合物IV、无机碱、碘化钠加入反应溶剂中，加热搅拌至反应结束，降温，过滤，滤液加入浓盐酸和析晶溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥，得到阿立哌唑盐酸盐；所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等溶剂的一种或多种；所述析晶溶剂选自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碳酸钾或碳酸钠；优选地，反应温度80~110℃，或者85~105℃，或者90~100℃；优选地，搅拌析晶的温度为0~20℃，或者0~15℃，或者0~10℃，或者0~5℃；优选地，反应溶剂与化合物III的体积质量比为1：5~30，优选1：10~20，单位ml/g；析晶溶剂与反应溶剂的体积比为1：0.5~2，优选0.5~1；优选地，化合物III与浓盐酸的质量比为1：0.5~1.2，优选1：0.6~1.1，更有选1：0.8~1.0；所述浓盐酸为市售浓盐酸，浓度一般为11~12mol/L；优选地，化合物IV与化合物III的质量比为1：0.8~1.2，优选1：0.9~1.2，更优选1：1~1.2；优选地，化合物III与无机碱的投料质量比为1：0.2~1.0，优选1：0.3~0.8，更优选1：0.4~0.7；优选地，化合物III与碘化钠的投料质量比为1：0....

【专利技术属性】
技术研发人员：林栋，冷传新，王玉兵，范传文，蔡文亮，刘培元，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37