二甲基吗啉衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种二甲基吗啉衍生物的制备方法，通过控制加料顺序，筛选成盐步骤溶剂体系得到收率和纯度较高的产品，该方法适合工业化生产。化生产。化生产。

【技术实现步骤摘要】
二甲基吗啉衍生物的制备方法
[0001]本申请要求申请日为2022年6月21日的中国专利申请CN202210702060.2的优先权，本申请引用上述中国专利申请的全文。


[0002]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及3CLpro蛋白酶抑制剂的制备方法。

技术介绍

[0003]3CLPro(3C
‑
like protease，又称3C样蛋白酶)是新型冠状病毒(COVID
‑
19,SARS
‑
CoV
‑
2)产生的主要蛋白酶，冠状病毒大多数功能蛋白(非结构蛋白)由ORF1ab基因编码，先翻译成一个多蛋白体(7096aa)，再由3CLPro切割成多个有活性的蛋白如病毒复制蛋白RdRp。此外，该蛋白可能切割胞内蛋白NEMO从而抑制干扰素信号途径的活化。因此抑制3CLPro能够有效抑制病毒的感染与复制。
[0004]WO2023036140A记载了一种3CLPro蛋白酶抑制剂，其中化合物(5
‑
溴
‑2‑
((R)
‑1‑
(5
‑
(甲氨基)烟碱酰)哌啶
‑3‑
基)氨基)
‑3‑
硝基苯基((2R,6S)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉基)甲酮对SARS
‑
CoV
‑
23CLpro/Mpro蛋白酶具有良好的抑制作用，且在小鼠体内具有较高的暴露量和生物利用度，有望开发为临床药物，其结构如式(I)所示：
[0005][0006]但该专利记载的制备方法通过柱层析和色谱柱分离纯化总体收率较低，不利于放大生产，因此，需要开发一种新的提高收率、操作简单、适合工业化生产的制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供一种制备由下式(IV)表示的化合物的方法：
[0008][0009]所述方法包括：
[0010][步骤1]：将式(II)化合物和缩合剂加入反应溶剂中；
[0011][0012][步骤2]：向[步骤1]的混合液中加入式(III)化合物；
[0013][0014][步骤3]：向[步骤2]的混合液中加入有机碱，搅拌反应。
[0015]本专利技术某些实施方案，[步骤1]的缩合剂选自2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6
‑
氯苯并三氮唑
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
[0016]本专利技术某些实施方案，[步骤1]的缩合剂选自2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)。
[0017]本专利技术某些实施方案，[步骤3]的有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N
‑
甲基吗啉、吡啶中的一种或多种任意组合。
[0018]本专利技术某些实施方案，[步骤1]的反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种任意组合。
[0019]本专利技术某些实施方案，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1～1:2。
[0020]优选地，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.2～1:2.0。
[0021]进一步优选，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.4～1:1.6。
[0022]本专利技术某些实施方案，式(II)化合物与式(III)化合物反应温度为20～40℃，优选反应温度为20～30℃。
[0023]本专利技术某些实施方案，其中将所制备的式(IV)化合物作为制备由下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的合成中间体：
[0024][0025]在一些实施方案中，所述R1选自H或C1‑4烷基；R2为硝基；R3为Br。本专利技术某些实施方案，制备的式(IV)的化合物如下使用：
[0026]使式(IV)化合物与式(V)所示的化合物
[0027][0028]在缚酸剂作用下反应以便获得由下式(VI)所示的化合物
[0029][0030]以及式(VI)所示的化合物中的Boc基脱保护得到式(VII)所示的化合物或其盐
[0031][0032]以及式(VII)所示的化合物或其盐与式(VIII)所示的化合物
[0033][0034]发生酰化反应得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐
[0035][0036]在一些实施方案中，所述R1选自H或甲基；R2为硝基；R3为Br。
[0037]本专利技术某些实施方案，将式(I)化合物溶于醇类溶剂中，加入HCl反应得到式(Ia)化合物
[0038][0039]在一些实施方案中，所述R1为甲基，R2为硝基，R3为Br
[0040]本专利技术某些实施方案，其特征在于，醇类溶剂为甲醇。
[0041]本专利技术某些实施方案，其特征在于，纯化步骤式(I)化合物溶于甲醇中纯化，式(I)化合物：甲醇的重量体积比为1：3～1：5，单位为g/mL。
[0042]本专利技术某些实施方案，其中式(IV)化合物为晶型A形式，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为6.96处有特征峰，2θ误差范围为
±
0.2
°
。
[0043]本专利技术某些实施方案，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为6.96、13.93、14.68、18.91、22.94处有特征峰，2θ误差范围为
±
0.2
°
。
[0044]本专利技术某些实施方案，使用Cu
‑
Kα辐射，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为6.96、13.93、14.68、15.03、18.91、21.80、22.23、22.66、22.94、24.66处有特征峰，2θ误差范围为
±
0.2
°
。
[0045]本专利技术某些实施方案，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备由下式(IV)表示的化合物的方法：所述方法包括：[步骤1]：将式(II)化合物和缩合剂加入反应溶剂中；[步骤2]：向[步骤1]的混合液中加入式(III)化合物；[步骤3]：向[步骤2]的混合液中加入有机碱，搅拌反应。2.根据权利要求1所述的方法，[步骤1]的缩合剂选自2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或6
‑
氯苯并三氮唑
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)。3.根据权利要求1或2所述的方法，[步骤3]的有机碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N
‑
甲基吗啉或吡啶中的一种或多种任意组合。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的方法，[步骤1]的反应溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种或多种任意组合。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的方法，其中将所制备的式(IV)化合物作为制备由下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的合成中间体：其中，所述R1选自H或C1‑4烷基；R2为硝基；R3为溴。6.根据权利要求5所述的方法，制备的式(IV)的化合物如下使用：
使式(IV)化合物与式(V)所示的化合物在缚酸剂作用下反应以便获得由下式(VI)所示的化合物以及式(VI)所示的化合物中的Boc基脱保护得到式(VII)所示的化合物或其盐以及式(VII)所示的化合物或其盐与式(VIII)所示的化合物发生酰化反应得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中，R1选自H或甲基；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：冷传新，王玉兵，房玺，刘培元，刘涛，张永晖，孔祥金，刘润来，高艺，林栋，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：