抗HER2抗体‑药物缀合物和Bcl‑2抑制剂的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及一种涉及抗HER2抗体‑药物缀合物和选择性Bcl‑2抑制剂的组合疗法，其用于治疗罹患癌症(具体而言表达HER‑2的癌症)的患者。

Combination therapy of anti HER2 antibody drug conjugates and Bcl 2 inhibitors

The invention relates to anti HER2 antibody drug conjugates and selective Bcl 2 inhibitor combination therapy, for the treatment of cancer (specifically the expression of HER 2 cancer patients).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗HER2抗体-药物缀合物和Bcl-2抑制剂的组合疗法序列表本申请含有以ASCII格式电子提交的序列表，并且通过引用将其全部内容并入本文。在2016年6月28日创建的所述ASCII副本被命名为GNE-0416-WO.txt，并且大小为6,298字节。
本专利技术涉及一种用于治疗癌症的涉及抗HER2抗体-药物缀合物和Bcl-2抑制剂的组合疗法。在一个具体实施方案中，本专利技术涉及使用曲妥珠单抗-MCC-DM1(曲妥珠单抗美坦新偶联物(trastuzumabemtansine)；)和选择性Bcl-2抑制剂治疗HER2阳性癌症，诸如HER2阳性乳腺癌或胃癌的方法。
技术介绍
抗HER2抗体-药物缀合物HER2(ErbB2)受体酪氨酸激酶是跨膜受体的表皮生长因子受体(EGFR)家族的成员。HER2的过度表达在约20％的人乳腺癌(以下称为HER2阳性乳腺癌)中观察到，并且涉及与这些肿瘤相关的侵袭性生长和不良临床结果(Slamonetal(1987)Science235:177-182)。HER2蛋白过度表达可使用基于免疫组织化学的固定肿瘤块评估来确定(PressMF,etal(1993)CancerRes53:4960-70)。曲妥珠单抗(CAS180288-69-1,huMAb4D5-8,rhuMAbHER2,Genentech)是重组DNA衍生的IgG1κ单克隆抗体，其在基于细胞的测定中以高亲和力(Kd＝5nM)选择性结合至HER2的细胞外结构域的鼠抗-HER2抗体(4D5)的人源化形式(US5677171；US5821337；US6054297；US6165464；US6339142；US6407213；US6639055；US6719971；US6800738；US7074404；Coussensetal(1985)Science230:1132-9；Slamonetal(1989)Science244:707-12；Slamonetal(2001)NewEngl.J.Med.344:783-792)。曲妥珠单抗在体外测定和动物中均显示抑制过度表达HER2的人肿瘤细胞的增殖(Hudziaketal(1989)MolCellBiol9:1165-72；Lewisetal(1993)CancerImmunolImmunother；37:255-63；Baselgaetal(1998)CancerRes.58:2825-2831)。曲妥珠单抗是抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的介体(Lewisetal(1993)CancerImmunolImmunother37(4):255-263；Hotalingetal(1996)[abstract].Proc.AnnualMeetingAmAssocCancerRes；37:471；PegramMD,etal(1997)[abstract].ProcAmAssocCancerRes；38:602；Sliwkowskietal(1999)SeminarsinOncology26(4),Suppl12:60-70；YardenY.andSliwkowski,M.(2001)NatureReviews:MolecularCellBiology,MacmillanMagazines,Ltd.,Vol.2:127-137)。在1998年被批准用于治疗已经接受广泛现有抗癌疗法的过度表达HER2的转移性乳腺癌患者(Baselgaetal,(1996)J.Clin.Oncol.14:737-744)，并且已经用于超过30万名患者(SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001；344:783-92；VogelCL,etal.JClinOncol2002；20:719-26；MartyM,etal.JClinOncol2005；23:4265-74；RomondEH,etal.TNEnglJMed2005；353:1673-84；Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005；353:1659-72；SlamonD,etal.[abstract].乳腺癌ResTreat2006,100(Suppl1):52)。2006年，FDA批准(曲妥珠单抗,GenentechInc.)作为含有多柔比星(doxorubicin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和紫杉醇(paclitaxel)的治疗方案的一部分，用于HER2阳性、淋巴结阳性乳腺癌患者的辅助治疗。抗体靶向疗法的替代方法是利用抗体特异性递送细胞毒性药物至表达抗原的癌细胞。抗体-药物缀合物或ADC是已与高度有效的细胞毒性剂缀合的单克隆抗体。ADC代表了对系统施用的抗肿瘤治疗剂赋予肿瘤选择性的新方法。利用肿瘤特异性和/或过度表达的表面抗原，ADC被设计为集中高度有效的细胞毒剂向肿瘤细胞的递送。这种方法的潜力是为这些药物创造一个更有利的治疗窗，而不是通过其作为游离药物施用来实现的。美登木素生物碱类(Maytansinoids)是抗有丝分裂药物美登素的衍生物，以类似于长春花生物碱药物的方式与微管结合(IssellBFetal(1978)CancerTreat.Rev.5:199-207；CabanillasFetal.(1979)CancerTreatRep,63:507-9)。DM1是衍生自天然存在的酯安丝菌素P3的含硫醇的美登木素生物碱(RemillardS,RebhunLI,HowieGA,etal.(1975)Science189(4207):1002-1005.3；CassadyJM,ChanKK,FlossHG.(2004)ChemPharmBull52(1):1-26.4)。在约800名患者中已经研究了相关植物酯美登素作为化学治疗剂以2.0mg/m2的剂量每3周一次作为单一剂量或连续3天施用(IssellBF,CrookeST.(1978)Maytansine.CancerTreatRev5:199-207)。尽管具有临床前活性，但是临床中美登素的活性在可安全递送的剂量是适度的。剂量限制性毒性(DLT)是胃肠道毒性，包括恶心、呕吐和腹泻(通常随后是便秘)。这些毒性是剂量依赖性的，但不是时间表依赖性的。周围神经病变(主要是感觉)已有报道且在具有先前存在的神经病变的患者中最为明显。报道了肝转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素的亚临床短暂升高。包括虚弱、嗜睡、烦躁不安和失眠的构成性毒性是常见的。不太常见的毒性包括输注部位静脉炎和轻度骨髓抑制。由于治疗窗狭窄，在1980年代放弃了药物的进一步开发。曲妥珠单抗-MCC-DM1(T-DM1,曲妥珠单抗美坦新偶联物,ado-曲妥珠单抗美坦新偶联物,)，一种用于治疗HER2阳性乳腺癌的新颖抗体-药物缀合物(ADC)，由经由MCC接头在赖氨酸侧链与曲妥珠单抗缀合的细胞毒剂DM1(含巯基的美登木素生物碱抗微管剂)组成，其中平均药物载量(药物/抗体比率)为3.5。在与肿瘤细胞上表达的HER2结合之后，T-DM1经历受体介导的内化，导致细胞内释放含DM1的细胞毒性分解代谢物，并随后导致细胞死亡。在T-DM1(TDM3569g)的I期研究中，每3周(q3w)通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括对所述人施用有效量的抗HER2抗体‑药物缀合物和选择性Bcl‑2抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.07 US 62/189,6101.一种在有此需要的人中治疗癌症的方法，包括对所述人施用有效量的抗HER2抗体-药物缀合物和选择性Bcl-2抑制剂。2.权利要求1的方法，其中所述癌症为HER2阳性癌症。3.权利要求2的方法，其中所述癌症为HER2阳性乳腺癌或胃癌。4.权利要求3的方法，其中所述HER2阳性乳腺癌或胃癌具有2+或3+的免疫组织化学(IHC)评分和/或≥2.0的原位杂交(ISH)扩增率。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述HER2阳性癌症对使用作为单一药剂施用的所述抗HER2抗体-药物缀合物的治疗具有抗性。6.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述HER2阳性癌症对使用作为单一药剂施用的所述抗HER2抗体-药物缀合物的治疗具有敏感性。7.权利要求5或权利要求6的方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物和所述选择性Bcl-2抑制剂显示协同活性。8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物为曲妥珠单抗-MCC-DM1。9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述选择性Bcl-2抑制剂为2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。10.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述抗HER2抗体-药物缀合物和所述选择性Bcl-2抑制剂以组合制剂施用或交替施用。11.一种在有此需要的人中治疗HER阳性癌症的方法，包括向所述人施用有效量的曲妥珠单抗-MCC-DM1和2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。12.权利要求11的方法，其中所述癌症为HER2阳性乳腺癌或胃癌。13.权利要求12的方法，其中所述HER2阳性乳腺癌或胃癌具有2+或3+的免疫组织化学(IHC)评分和/或≥2.0的原位杂交(ISH)扩增率。14.权利要求11至13中任一项的方法，其中所述HER2阳性癌症对使用作为单一药剂施用的曲妥珠单抗-MCC-DM1的治疗具有抗性。15.权利要求11至13中任一项的方法，其中所述HER2阳性癌症对使用作为单一药剂施用的抗HER2抗体-药物缀合物的治疗具有敏感性。16.权利要求11至15中任一项的方法，其中所述曲妥珠单抗-MCC-DM1和所述2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐显示协同活性。17.权利要求11至16中任一项的方法，其中所述曲妥珠单抗-MCC-DM1和所述2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐共同施用。18.权利要求17的方法，其中所述曲妥珠单抗-MCC-DM1和所述2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐以组合制剂或交替施用。19.权利要求18的方法，其中所述曲妥珠单抗-MCC-DM1和所述2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐同时施用。20.权利要求18的方法，其中所述曲妥珠单抗-MCC-DM1和所述2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐连续施用。21.抗HER2抗体-药物缀合物和选择性Bcl-2抑制剂的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。22.曲妥珠单抗-MCC-DM1和2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。23.抗HER2抗体-药物缀合物和选择性Bcl-2抑制剂的组合，其用于治疗癌症。24.曲妥珠单...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·L·菲利普斯，D·桑帕思，I·沃茨，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH