由β‑酮酸酯合成β‑二氟羧酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种由β‑酮酸酯合成β‑二氟羧酸化合物的方法。解决了目前大部分方法中收率低，不能放大生产的技术问题。本发明专利技术的技术方案：由β‑酮酸酯合成β‑二氟羧酸的方法，其特征是：包括以下步骤，本发明专利技术以市场上易得的β‑酮酸酯为原料，经HF存在的条件下，和SF4反应生成β‑二氟羧酸酯，再经过酸性条件水解，得到β‑二氟羧酸。本发明专利技术所涉及分子及其衍生物可参与合成磷酸二酯酶（PDEs）特别是PDE2的抑制剂药物。

By the method of beta keto ester synthesis two fluorine carboxylic acid

The invention relates to a method for synthesizing beta two fluorine carboxylic acid compounds by beta keto ester. The technical problems of low yield and no magnification in most of the methods are solved. The technical scheme of the invention: a method of beta keto ester synthesis two fluorine carboxylic acid, which is characterized by comprising the following steps, beta keto ester in the invention, the market is easy to get raw materials, the presence of HF and SF4 reaction beta two fluorine carboxylic ester, after acid conditions of hydrolysis, get two beta fluoroalkanoates. The molecules and their derivatives involved in the present invention may be involved in the synthesis of phosphodiesterase (PDEs), especially the inhibitor of PDE2.

【技术实现步骤摘要】
由β-酮酸酯合成β-二氟羧酸的方法
本专利技术涉及一种由β-酮酸酯合成β-二氟羧酸化合物的方法。
技术介绍
分子前景：本专利技术所涉及分子及其衍生物参与合成了磷酸二酯酶（PDEs）特别是PDE2的抑制剂药物。研究发现，磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内第二信使（cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷）的功能，而cAMP和cGMP对于细胞活动其中要调节作用——作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于细胞内靶器官。PDE2抑制剂已被证明能增强突触传递的长期潜力并改善对对象识别的记忆获取和巩固以及显示出抗焦虑的效果，在减少氧化应激引起的焦虑方面和治疗精神疾病的焦虑和神经退行性疾病很有帮助，如阿尔茨海默氏病，帕金森病和多发性硬化症。因此PDE2抑制剂类分子在增强神经元可塑性，治疗神经系统疾病（包括神经退行性疾病、认知障碍和与中枢神经系统相关的认知障碍）及外周性疾病，包括传染性疾病，血液病，心血管病，胃肠病和皮肤病方面疾病的药物研发领域具有广阔的前景。目前，该类化合物的合成通常使用常规氟代试剂通过脱氧氟代的方法来合成，如使用DAST,BAST等(WO2011/22429,2011,A2)。但由于该类化合物易转化为烯醇结构式的，常规的氟代试剂往往很难得到相应的二氟化合物，大部分只能得到对应的氟代烯烃，收率低，不能放大生产；。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种由β-酮酸酯直接合成β-二氟羧酸的方法，该方法具有反应时间短、成本低、适于规模化工业生产的优点。解决了目前大部分方法中收率低，不能放大生产的技术问题。本专利技术的技术方案：由β-酮酸酯合成β-二氟羧酸的方法，其特征是：包括以下步骤，本专利技术以市场上易得的β-酮酸酯为原料，经HF存在的条件下，和SF4反应生成β-二氟羧酸酯，再经过酸性条件水解，得到β-二氟羧酸。本专利技术具体合成工艺如下：第一步，先将β-酮酸酯与甲苯混合后低温加入氟化氢后与四氟化硫再升温反应得β-二氟羧酸酯，第二步，然后再将β-二氟羧酸酯溶解于盐酸中加热反应生成β-二氟羧酸，最后，乙酸乙酯萃取，减压浓缩后得到目标产物。反应式如下：其中n为1,2,3时分别代表四元环，五元环和六元环，X分别代表C,N,O原子，分别对应环烷烃，含氮杂环和含氧杂环。第一步所述的低温为-78℃~-40℃，再升温反应温度为25℃~100℃；β-酮酸酯和SF4以及HF摩尔比为1:（3~5）:（15~20）；第二步盐酸的浓度为4~8M；所述的加热反应温度为50-100℃；反应时间为6-12h。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺选择合理，其采用了化工市场上有售的各种β-酮酸酯和SF4为原料，提高了反应收率，降低成本，而且避免了副产物氟代烯烃的生成，可以大规模进行生产。具体实施方式下列实施例有助于了解本专利技术，但不局限于本
技术实现思路
。实施例1先由1-环己酮-2-羧酸甲酯倒入高压釜内，降温至-78℃，保持温度加入氟化氢和四氟化硫，β-酮酸酯和SF4以及HF摩尔比为1:4:17，升温至30℃反应24小时得中间体1,1-二氟-2-环己酸甲酯。反应液用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，调有机相干燥旋干得到中间体1,1-二氟-2-环己酸甲酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.68(s,3H),2.81-2.90(m,1H),1.76-1.79(m,6H),1.48-1.55(m,2H)。将1,1-二氟-2-环己酸甲酯溶解于6M盐酸中，于100℃反应10小时，生成中间体1,1-二氟-2-环己酸。反应结束后，反应液直接旋干得到1,1-二氟-2-环己酸粗品，再用等质量甲苯结晶得到1,1-二氟-2-环己酸纯品。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.00–2.83(m,1H),2.33–2.17(m,1H),2.05–1.89(m,2H),1.89–1.61(m,4H),1.48–1.34(m,1H);19FNMR(CDCl3,376MHz):δ=-95.0(d,J=238Hz),-105.7(brs).MS(EI):m/z=144(M+–HF),99(M+–HF–COOH)。实施例2先由1-环戊酮-2-羧酸甲酯倒入高压釜内，降温至-40℃，保持温度加入氟化氢和四氟化硫，β-酮酸酯和SF4以及HF摩尔比为1:3:20，升温至80℃反应24小时得中间体1,1-二氟-2-环戊酸甲酯。反应液用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，调有机相干燥旋干得到中间体1,1--二氟-2-环戊酸甲酯。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.68(s,3H),2.88–2.92(m,1H),1.51–1.83(m,6H)。将1,1-二氟-2-环戊酸甲酯溶解于6M盐酸中，于80℃反应10小时，生成中间体1,1-二氟-2-环戊酸。反应结束后，反应液直接旋干得到1,1-二氟-2-环戊酸粗品，再用等质量甲苯结晶得到1,1-二氟-2-环戊酸纯品。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.26–3.08(m,1H),2.30–2.04(m,4H),2.01–1.88(m,1H),1.87–1.72(m,1H);19FNMR(CDCl3,376MHz):δ=–93.2(dq,J=231.3,14.3Hz),–101.3(dq,J=231.4,13.7Hz).MS(EI):m/z=150(M+),130(M+–HF)。实施例3先由1-N-Boc-4-氧-3-哌啶羧酸乙酯与甲苯混合后倒入高压釜内降温至-60℃，保持温度加入氟化氢和四氟化硫，β-酮酸酯和SF4以及HF摩尔比为1:5:15，升温至50℃反应24小时得中间体1-N-Boc-4,4-二氟哌啶-3-羧酸乙酯。反应液用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH=8~9，再用乙酸乙酯萃取，第二次有机相加入3~4当量的Boc酸酐，于20℃搅拌1.5小时。反应液再旋干得到中间体1-N-Boc-4,4-二氟哌啶-3-羧酸乙酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.21-4.24(q,2H),3.56-3.81(m,2H),3.32-3.36(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.38(s,9H),1.27-1.29(m,3H).将1-N-Boc-4,4-二氟哌啶-3-羧酸乙酯溶解于盐酸中于50℃反应6小时生成中间体4,4-二氟哌啶-3-羧酸盐酸盐。盐酸浓度为4M。反应液直接旋干得到中间体4,4-二氟哌啶-3-羧酸盐酸盐。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.21-4.24(q,2H),2.73-3.10(m,5H),1.77-1.87(m,2H).将4,4-二氟哌啶-3-羧酸盐酸盐与乙酸乙酯混溶后于0℃加入三乙胺和Boc酸酐，保持温度反应2.5小时生成1-N-Boc-4,4-二氟哌啶-3-羧酸。反应液过滤，滤液旋干，过柱纯化得到产品1-N-Boc-4,4-二氟哌啶-3-羧酸。1HNMR(CDCI3,400MHz)δ4.17-4.32(m,2H),2.76-2.92(m,3H),2.40-2.42(m,1H),1.89-2.03(m,1H),1.40(s,9H)。实施例4先由吡喃酮-2-羧酸甲酯倒入高压釜内，降温至本文档来自技高网...

【技术保护点】
由β‑酮酸酯合成β‑二氟羧酸的方法，其特征是：包括以下步骤，第一步由β‑酮酸酯和SF4在HF的存在下，生成β‑二氟羧酸酯，第二步，β‑二氟羧酸酯再经盐酸溶液加热反应得到β‑二氟羧酸，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.由β-酮酸酯合成β-二氟羧酸的方法，其特征是：包括以下步骤，第一步由β-酮酸酯和SF4在HF的存在下，生成β-二氟羧酸酯，第二步，β-二氟羧酸酯再经盐酸溶液加热反应得到β-二氟羧酸，反应式如下：其中n为1,2,3时分别代表四元环，五元环和六元环，X分别代表C,N,O原子，分别对应环烷烃，含氮杂环和含氧杂环。2.根据权利要求1所述的由β-酮酸酯合成β-二氟羧酸的方法，其特征是：第一步由...

【专利技术属性】
技术研发人员：何鑫，吴荣福，刘洲亚，马建义，张治柳，姜鲁勇，马汝建，
申请(专利权)人：武汉药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42