阿加曲班中间体酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿加曲班中间体酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯的制备方法。常压室温下，将溶剂乙醇加入反应釜中，投入反应物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至‑5～0℃，保温加入催化剂氯化亚砜，搅拌反应，薄层色谱检测原料点消失即完全反应，60℃、真空减压浓缩去除溶剂；然后降至室温加入二氯甲烷，反应液用10％Na2CO3溶液中和，分层萃取，干燥有机相，将有机相50℃、真空减压浓缩去除溶剂，得到酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯。合成过程中的混合溶剂冰醋酸，乙醇，氯仿替换为单一的乙醇，并且降低反应压力，催化剂氯化亚砜价格低廉，本发明专利技术操作简便，大幅提高收率，反应溶剂可回收利用，更利于规模工业化生产。

Argatroban intermediates 4 methyl esterified 2 nipecotate preparation method

The invention relates to a argatroban intermediates 4 methyl esterified 2 nipecotate preparation method. Atmospheric pressure and room temperature, the solvent of ethanol into the reaction kettle, put the reactant 4 methyl 2 piperidine hydrochloride, stirring temperature to 5 ~ 0 DEG C, insulation catalyst thionyl chloride, reaction, detection of raw point TLC that the disappearance of the complete reaction of 60 DEG C, vacuum concentration and solvent removal; to room temperature adding dichloromethane, reaction liquid with 10%Na2CO3 solution and layered extraction, drying the organic phase, the organic phase is 50 DEG C, vacuum concentration to remove solvent, esterification of 4 methyl 2 nipecotate. The mixed solvent of acetic acid, the synthesis process of ethanol, chloroform and ethanol to replace the single, reduce the reaction pressure and catalyst of thionyl chloride and low price, the invention has the advantages of simple operation, greatly improve the yield, the reaction solvent Recyclable utilization, more conducive to the scale of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法
本专利技术属化学工程合成
，涉及一种阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法。
技术介绍
阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物(美国专利US4101653。阿加曲班的化学名称为：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，分子式C23H38N6O6S，结构式如下：1978年日本Mitsubishi化学公司(JP61-48829)首次报道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗肝素诱导的血小板减少症(HIT)病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的肝素诱导的血小板减少症(HIT)病人进行抗凝处理。近年来，随着急性冠脉综合征(aclltecoronarysyndrome，ACS)概念的提出，抗血小板、抗凝、纤溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿加曲班中间体酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯的制备方法；其特征是：常压室温下，将溶剂乙醇加入反应釜中，投入反应物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至‑5～0℃，保温加入催化剂氯化亚砜，搅拌反应，薄层色谱检测原料点消失即完全反应，60℃、真空减压浓缩去除溶剂；然后降至室温加入二氯甲烷，反应液用10％Na2CO3溶液中和，分层萃取，干燥有机相，将有机相50℃、真空减压浓缩去除溶剂，得到酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法；其特征是：常压室温下，将溶剂乙醇加入反应釜中，投入反应物4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至-5～0℃，保温加入催化剂氯化亚砜，搅拌反应，薄层色谱检测原料点消失即完全反应，60℃、真空减压浓缩去除溶剂；然后降至室温加入二氯甲烷，反应液用10％Na2CO3溶液中和，分层萃取，干燥有机相，将有机相5...

【专利技术属性】
技术研发人员：王悦伟，龚俊波，王亚苹，张士欣，汪洋，侯宝红，杜世超，习朋彦，
申请(专利权)人：天津市亨必达化学合成物有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12