阿加曲班中间体酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿加曲班中间体酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯的制备方法。常压室温下，将溶剂乙醇加入反应釜中，投入反应物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至‑5～0℃，保温加入催化剂氯化亚砜，搅拌反应，薄层色谱检测原料点消失即完全反应，60℃、真空减压浓缩去除溶剂；然后降至室温加入二氯甲烷，反应液用10％Na2CO3溶液中和，分层萃取，干燥有机相，将有机相50℃、真空减压浓缩去除溶剂，得到酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯。合成过程中的混合溶剂冰醋酸，乙醇，氯仿替换为单一的乙醇，并且降低反应压力，催化剂氯化亚砜价格低廉，本发明专利技术操作简便，大幅提高收率，反应溶剂可回收利用，更利于规模工业化生产。

Argatroban intermediates 4 methyl esterified 2 nipecotate preparation method

The invention relates to a argatroban intermediates 4 methyl esterified 2 nipecotate preparation method. Atmospheric pressure and room temperature, the solvent of ethanol into the reaction kettle, put the reactant 4 methyl 2 piperidine hydrochloride, stirring temperature to 5 ~ 0 DEG C, insulation catalyst thionyl chloride, reaction, detection of raw point TLC that the disappearance of the complete reaction of 60 DEG C, vacuum concentration and solvent removal; to room temperature adding dichloromethane, reaction liquid with 10%Na2CO3 solution and layered extraction, drying the organic phase, the organic phase is 50 DEG C, vacuum concentration to remove solvent, esterification of 4 methyl 2 nipecotate. The mixed solvent of acetic acid, the synthesis process of ethanol, chloroform and ethanol to replace the single, reduce the reaction pressure and catalyst of thionyl chloride and low price, the invention has the advantages of simple operation, greatly improve the yield, the reaction solvent Recyclable utilization, more conducive to the scale of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法
本专利技术属化学工程合成
，涉及一种阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法。
技术介绍
阿加曲班(argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂，是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物(美国专利US4101653。阿加曲班的化学名称为：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物，分子式C23H38N6O6S，结构式如下：1978年日本Mitsubishi化学公司(JP61-48829)首次报道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗肝素诱导的血小板减少症(HIT)病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的肝素诱导的血小板减少症(HIT)病人进行抗凝处理。近年来，随着急性冠脉综合征(aclltecoronarysyndrome，ACS)概念的提出，抗血小板、抗凝、纤溶药物在心肌缺血(心绞痛、心肌梗死)的治疗中正发挥越来越重要的作用。阿加曲班的制备方法，目前文献(EP823430)报道的用于工业生产的合成路线为硝基精氨酸与3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酰胺化，经过水解、氢化、水合得到阿加曲班，酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯这一中间体在其中起到关键的作用。阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯是阿加曲班合成过程中不可跨越的中间体，而且该中间体价格昂贵，成本高，是整个合成过程的关键，对整个合成过程起着至关重要的作用。目前中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的工业生产过程，(欧洲专利WO0122654A1)，以4-甲基-2-吡啶甲酸乙酯为原料，在5Mpa～6Mpa压力下，使用Pd/C催化合成，合成路线如下：生产过程存在很大安全问题，而且还用到冰醋酸，乙醇，氯仿等多种溶剂，价格昂贵的催化剂Pd/C，工业生产过程较为复杂，成本高，操作复杂，而且反应收率为60％、含量为85％，导致工业生产不能大规模进行，且生产成本较高。其中酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯标准品HPLC图谱如图1。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，将此中间体合成过程中的混合溶剂冰醋酸，乙醇，氯仿替换为单一的乙醇，并且降低反应压力，使用价格低廉且常见的催化剂氯化亚砜，改进后的方法操作简便，反应安全，大幅提高收率，降低生产成本，更利于规模工业化生产。本专利技术改进了阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法,反应式如下：具体方法为:一种阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法；常压室温下，将溶剂乙醇加入反应釜中，投入反应物4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至-5～0℃，保温加入催化剂氯化亚砜，搅拌反应，薄层色谱检测原料点消失即完全反应，60℃、真空减压浓缩去除溶剂；然后降至室温加入二氯甲烷，反应液用10％Na2CO3溶液中和，分层萃取，干燥有机相，将有机相50℃、真空减压浓缩去除溶剂，得到酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，其HPLC图谱如图2。所述4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐与溶剂乙醇的重量比为1:10～20。所述4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐与催化剂氯化亚砜的重量比为1:0.2～0.4。所述真空减压的真空度为0.09Mpa～0.10Mpa。优选加入催化剂氯化亚砜后搅拌反应5～7小时，进行薄层色谱检测原料点消失,即完全反应。减压浓缩去除溶剂，至无液体滴出为止，溶剂回收率79％～82％。本专利技术提供的阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法，改变反应路线的同时，将现有制备技术关于此中间体合成过程中的混合溶剂冰醋酸，乙醇，氯仿替换为单一的乙醇，使用乙醇作为溶剂，其既是反应物又是溶剂，而且可以回收利用，溶剂种类大大减少，溶剂回收处理更容易。与现有制备技术的5～6Mpa操作压力相比，本专利技术在常压下进行，大大降低了反应压力，操作安全性提高，对设备的要求降低，生产成本低。与现有制备技术使用的昂贵的Pd/C催化剂不同，本专利技术使用价格低廉且常见的催化剂氯化亚砜。本专利技术提供的方法操作简便，反应安全，而且反应后处理过程简便，易操作，溶剂易回收利用，更利于工业化的实现。过程的收率是75％，较现有技术提高了15％；纯度是95％，较现有技术提高了10％，得到的产物油状液体，和文献产品(现有技术)相比较纯度更高。附图说明图1阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯标准品HPLC图谱。图2本专利技术阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯HPLC图谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明：实施例1：常压室温下，将200kg乙醇溶剂加入反应釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至-5℃，使之充分溶解后，保温加入催化剂氯化亚砜4kg，搅拌反应约5小时，薄层色谱检测原料点消失，60℃减压(0.09Mpa)浓缩去除溶剂乙醇，溶剂回收率为80％，然后降至室温加入二氯甲烷200kg，反应液用10％的Na2CO3溶液约5kg中和，分层萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压(0.09Mpa)浓缩去除溶剂二氯甲烷，至无液体滴出为止，得到油状液体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯15kg。HPLC含量98.5％，收率75％。实施例2：常压室温下，将400kg乙醇溶剂加入反应釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至-5℃，使之充分溶解后，保温加入催化剂氯化亚砜4kg，搅拌反应约6小时，薄层色谱检测原料点消失，60℃减压(0.09Mpa)浓缩去除溶剂乙醇，溶剂回收率为80％，然后降至室温加入二氯甲烷200kg，反应液用10％的Na2CO3溶液约5kg中和，分层萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压(0.09Mpa)浓缩去除溶剂二氯甲烷，至无液体滴出为止，得到油状液体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯15.2kg。HPLC含量98.5％，收率76％。实施例3：常压室温下，将300kg乙醇溶剂加入反应釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至-5℃，使之充分溶解后，保温加入催化剂氯化亚砜4kg，搅拌反应约5小时，薄层色谱检测原料点消失，60℃减压(0.10Mpa)浓缩去除溶剂乙醇，溶剂回收率为80％，然后降至室温加入二氯甲烷200kg，反应液用10％的Na2CO3溶液约5kg中和，分层萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压(0.10Mpa)浓缩去除溶剂二氯甲烷，至无液体滴出为止，得到油状液体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯15.1kg。HPLC含量98.5％，收率75.5％。实施例4：常压室温下，将200kg乙醇溶剂加入反应釜中，投入20kg4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至-3℃，使之充分溶解后，保温加入催化剂氯化亚砜8kg，搅拌反应约5小时，薄层色谱检测原料点消失，60℃减压(0.09Mpa)浓缩去除溶剂乙醇，溶剂回收率为80％，然后降至室本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿加曲班中间体酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯的制备方法；其特征是：常压室温下，将溶剂乙醇加入反应釜中，投入反应物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至‑5～0℃，保温加入催化剂氯化亚砜，搅拌反应，薄层色谱检测原料点消失即完全反应，60℃、真空减压浓缩去除溶剂；然后降至室温加入二氯甲烷，反应液用10％Na2CO3溶液中和，分层萃取，干燥有机相，将有机相50℃、真空减压浓缩去除溶剂，得到酯化物4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯。

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班中间体酯化物4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备方法；其特征是：常压室温下，将溶剂乙醇加入反应釜中，投入反应物4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐，搅拌降温至-5～0℃，保温加入催化剂氯化亚砜，搅拌反应，薄层色谱检测原料点消失即完全反应，60℃、真空减压浓缩去除溶剂；然后降至室温加入二氯甲烷，反应液用10％Na2CO3溶液中和，分层萃取，干燥有机相，将有机相5...

【专利技术属性】
技术研发人员：王悦伟，龚俊波，王亚苹，张士欣，汪洋，侯宝红，杜世超，习朋彦，
申请(专利权)人：天津市亨必达化学合成物有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12