一种盐酸左布比卡因的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸左布比卡因的制备方法。本发明专利技术采用消旋或S构型的2‑哌啶甲酸为起始原料，与正丁醛反应后催化氢化得到1‑丁基哌啶‑2‑羧酸，之后与2,6‑二甲基苯胺缩合反应生成布比卡因或左布比卡因，经过后续处理得到终产物盐酸左布比卡因。本发明专利技术相对于现有合成路线具有合成路线短、方法简单、操作方便、成本低廉、易于工业化生产且本发明专利技术各步反应条件较为温和、工艺稳定、避免使用强腐蚀性氯代试剂、减小对环境的污染等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸左布比卡因的制备方法
本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种盐酸左布比卡因的制备方法。
技术介绍
左布比卡因是消旋布比卡因的单一异构体，由英国Chiroscience公司(现UCB公司)开发，属于长效酰胺类局麻药,适用于外周神经阻滞、硬脊膜外阻滞和蛛网膜下腔阻滞。截止2010年2月，左布比卡因已在全球60余国家上市销售。盐酸左布比卡因的结构式如下所示：现有文献报道的盐酸左布比卡因主要合成路线如下：合成路线一(CN104003930以及湖南大学硕士论文《盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究》)此反应路线中，哌啶甲酸与盐酸成盐步骤需要干燥除水，操作繁琐；制备哌啶酰氯需要强腐蚀性二氯亚砜，且生成的酰氯中间体稳定性差，对水敏感，这对反应溶剂的无水要求非常高；该酰氯中间体和2,6-二甲基苯胺反应的收率低，只有60-65％，文献报道的丁基化反应收率在70％左右，导致两步反应的总收率较低(40％左右)，从而造成成本过高，不利于工业化生产。合成路线二(CN105418489A)该合成路线以哌啶甲酸为原料，首先将哌啶环上的仲胺用苄氧羰基(Cbz)保护，再使哌啶环上的羧基与2,6-二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸左布比卡因的制备方法，其路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸左布比卡因的制备方法，其路线如下：具体包括以下步骤：(1)以消旋或S构型的2-哌啶甲酸为起始原料，将起始原料与正丁醛加入到有机溶剂中，搅拌反应1小时，之后通入氢气，催化氢化反应1～10小时，得到消旋或S构型的1-丁基哌啶-2-羧酸；(2)将步骤(1)中所述1-丁基哌啶-2-羧酸与活化剂依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应1小时，之后加入2,6-二甲基苯胺，在30～140℃条件下缩合反应8～24小时，生成消旋布比卡因或左布比卡因；(3)将步骤(2)中所述的消旋布比卡因与D-酒石酸成盐手性拆分得到左布比卡因酒石酸盐，然后通过水解酒石酸盐，与盐酸醇溶液成盐制备盐酸左布比卡因；或将步骤(2)中所述的左布比卡因直接与盐酸醇溶液反应生成盐酸左布比卡因。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述正丁醛与起始原料的摩尔比为(1～3)：1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化氢化反应中使用的催化剂选自含镍、钯、铂催化剂中的一种或几种，催化剂与起始原料的质量比为(0.05～0.5)：1。4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化氢化反应中使用的催化剂选自雷尼镍和/或钯碳，所述催化剂与起始原料的质量比为(0.05～0.1)：1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述催化氢化反应的反应压力为1～20atm。6.根据权利要求1所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：甄宜战，张志强，赵显栋，马燕青，邱欣，
申请(专利权)人：山东百诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37