阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及一种通式（I）所示的一种阿加曲班类似物、其制备方法以及含有该类似物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为凝血酶抑制剂的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。本发明专利技术的阿加曲班类似物供口服使用。

【技术实现步骤摘要】
阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种通式（I）所示的一阿加曲班类似物、其制备方法以及含有该类似物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为凝血酶抑制剂的用途。
技术介绍
动脉硬化性闭塞症是全身性动脉粥样硬化在肢体局部表现是全身性动脉内膜及其中层呈退行性、增生性改变，使血管壁变硬缩小、失去弹性，从而继发血栓形成致使远端血流量进行性减少或中断。可发生于全身各主要动脉，多见于腹主动脉下端和下肢的大中动脉。发生在肾动脉以下的腹主动脉与两髂总动脉者称为Leriche综合征。多发生于50岁以上人群，男女之比约为6:1-9:1，发病率约0.74%。急性缺血性脑卒中(AIS)又称脑梗死，是由于局部脑血流突然中断引起局部脑组织缺血坏死而致的相应神经功能缺损。急性缺血性脑卒中占全部脑卒中的60%-80%。其急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内。急性缺血性脑卒中是工业化国家第3死亡原因，仅次于心肌梗死和癌症，同时它也是造成终身残疾的首要原因。阿加曲班是由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所最早研制合成的抗血栓药首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶（AT）缺乏患者进行血透时的抗凝处理。作为全球首个选择性抗凝血酶剂，阿加曲班于1990年2月在日本上市。迄今为止的临床运用已验证其对脑血栓急性期、慢性动脉闭塞症及抗凝血酶III（ATIII）缺乏病人的血液透析的疗效。另外，作为预防和治疗肝素诱导的血栓栓塞药物。美国食品与药品管理局（FDA）在2000年批准了史克必成（SmithKlineBeecham）和得克萨斯生物技术公司（TexasBitechnology）的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班（argatroban，Novastan）应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病－血小板减少症（HIT），以及用于对需要进行经皮冠脉介入术（PCI）病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。而作为脑血栓急性期和慢性动脉闭塞症治疗药，阿加曲班2001年在韩国上市。2002年12月，三菱制药公司正式在中国上市慢性动脉闭塞症治疗药选择性抗凝血酶剂阿加曲班（Argatroban，Novastan）。后由天津药物研究院药业有限责任公司按6类申报，在2005年同其原料一起获得生产。阿加曲班的上市是低分子抗凝剂发展的一个里程碑式药物。阿加曲班的基本信息如下：英文名称：Argatroban中文化学名称：(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-(R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物化学结构式：分子式：C23H36N6O5S相对分子质量：526.65阿加曲班是直接的、选择性的凝血酶抑制剂，其相对分子质量仅为530，具有独特的三角架构造，即精氨酸结构、哌啶结构、喹啉结构，因此其能与凝血酶的活性部位呈立体性结合，从而达到强力且有选择性地阻断凝血酶活性的作用。其能灭活结合凝血酶及流动相凝血酶，在抑制血栓增大的同时，帮助纤维蛋白溶酶溶解微小血栓，改善微循环障碍。由于阿加曲班不与血浆蛋白结合，因此其抗凝效果可被预测，且个体差异小。阿加曲班能结合凝血素活性部分而选择性地阻碍凝血酶的作用。另外，直接阻碍作用与肝素不同，即使AT-III处于低下状态仍有效。阿加曲班在一个较宽的剂量范围内对aPTT等实验指标，有相似的药效动力学影响，且其与凝血酶快速、可逆性结合可使APTT等实验指标在停药后迅速恢复至用药前，降低对机体整体抗凝的影响及出血的危险性，这种安全性使临床医师有可能在用药过程中提高药物剂量，剂量越大，抑制的凝血酶数量越多，疗效越好。阿加曲班与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。目前作为临床治疗效果较好的阿加曲班，在已有结构中只有供阿加曲班注射液使用的阿加曲班结构，未见其它结构的报道。作为注射液，只可静注或静脉滴注或肌注，但其最大的缺点在于给药时的局部疼痛，给病人生理及精神上造成极大的痛苦，且均需到专业机构才能进行，静脉滴注占时间也较长，无法满足不同人群的需求。扩展阿加曲班类似物化合物结构，以扩展其用途成了急需要解决的问题。本专利技术的目的是提供一种新的具有凝血酶抑制剂的口服阿加曲班类似物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，提供一种可以供口服使用的阿加曲班类似物。本专利技术人充分解析了阿加曲班与凝血酶的结合位点，通过大量的化合物合成与筛选，有以下化合物具有意想不到的效果，由此完成了本专利技术。本专利技术的专利技术人通过广泛深入的研究，现己出人意料地发现，将阿加曲班哌啶基团修饰改造成各种酯化前体药物化合物，同时在阿加曲班的精氨酸残基上进行各种结构替换，并与药学上可接受的载体混合制得的组合物具有良好的溶出度、生物利用度和稳定性。本专利技术的目的是通过以下措施实现的：本专利技术的目的在于提供通式（Ⅰ）所示一种阿加曲班类似物或其药用盐：其中：R代表烷基、链烯基、烃氧羰氧基取代的烷基或羰氧基取代的烷基。当R代表烷基时，所述的烷基是指具有1～20个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。优选具有3或4个碳原子的支链烷基，最优选异丙基当R代表链烯基时，所述的链烯基是指具有2～6个碳原子的直链或支链的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等。优选具有2～4个碳原子的直链或支链的链烯基，特别优选乙烯基。当R代表烃氧羰氧基取代的烷基时，其结构如下式所示：其中R1优选氢、甲基；R2优选有1～8个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选异丙基。当R代表羰氧基取代的烷基时，其结构如下式所示：R1优选氢、甲基；R2优选有1～8个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选甲基、叔丁基。本专利技术的再一目的是提供实施本专利技术化合物的一般制造方法，包括：其中R的定义同权利要求1。本专利技术还提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的上述阿加曲班类似物或其药用盐余量的药学上可接受的载体。其中药物组合物包含0.01～99重量%的上述阿加曲班类似物或其药用盐和余量的药学上可接受的载体。上述药物组合物是选自固体，所述的阿加曲班类似物，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂；所述口服制剂是由活性原料阿加曲班类似物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂。本专利技术还提供了所述的药物组合物在制备凝血酶抑制剂的药物中的用途。本专利技术的优点在于：本专利技术化合物口服给药后，具有良好的溶出度、生物利用度和稳定性，可替代阿加曲班注射液使用。具体实施方式下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本专利技术范围的限制。实施例1：(2R，4R)-4-甲基-1-[N2-(R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基-L-精氨异胞嘧啶基]-2-哌啶羧酸1-乙酰氧基乙酯的制备1、羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿加曲班类似物，其特征在于：由以下通式（Ⅰ）所示的化合物或其药用盐： 其中：R代表烷基、链烯基、烃氧羰氧基取代的烷基或羰氧基取代的烷基。

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班类似物，其特征在于：是以下通式(Ⅰ)所示的化合物或其药用盐：其中：R代表1-乙酰氧基-1-乙基、异丙氧羰氧基乙基、异丙基或乙烯基。2.权利要求1所述的阿加曲班类似物的制备方法，包括：其中R的定义同权利要求1，X为Br或I。3.一种药物组合物，其中含有权利要求1所述的阿加曲班类似物，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐奎，刘经星，
申请(专利权)人：安徽省逸欣铭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34