布比卡因晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了式a化合物晶型B、C、D及其制备方法。

Crystalline form of bupivacaine and preparation method thereof

The invention provides a formula a compound crystal type B, C, D and a preparation method thereof.

【技术实现步骤摘要】
布比卡因晶型及其制备方法
本专利技术涉及式a化合物晶型B、C、D及制备式a化合物晶型A至D的方法。
技术介绍
布比卡因(Bupivacaine)，化学名1-丁基-N-(2，6二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺，结构式如式a所示：术后手术部位疼痛是常见的临床症状之一，用于普通术后镇痛药物包括阿片类镇痛药、非甾体类抗炎镇痛药。阿片类镇痛药通过中枢神经受体结合产生镇痛作用，该类药物通常会产生恶心、呕吐、呼吸抑制等副作用，而且可能产生成瘾性等。非甾体类抗炎镇痛药通过抑制环氧化酶的活性、前列腺素及缓激肽的释放等起镇痛作用。常见的镇痛药药效一般不超过7小时，而术后疼痛往往会持续3～4天，常见的镇痛药不能满足术后镇痛的需求。布比卡因是一种酰胺类局部麻醉药，通过提高神经电刺激阈值，延缓神经冲动的传播，降低动作电位的增设速率，阻滞神经冲动的产生和传导。Pacira公司于2011被批准在美国上市布比卡因脂质体，主要用于术后手术部位镇痛。镇痛时间最长可持续72小时左右，临床应用价值高。最早报道该化合物的专利US5786484描述了布比卡因或其可药用盐的制备方法，但并未涉及任何布比卡因或其可药用盐的晶型报道。近来，EugeneY.Cheung等人基于学术研究兴趣报道了布比卡因的晶型A，并研究布比卡因的晶型A的单晶结构，但并未详细描述制备布比卡因晶型A的方法。鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在体内生物利用度影响和对其在临床治疗中的重要性，药物研究人员开展了布比卡因不同晶型的研究是非常有必要。
技术实现思路
本专利技术提供了一种式a化合物的晶型B，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.3,9.5,12.5,15.3,15.7,18.7,19.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，进一步地，在优选实施方案中，所述式a化合物的晶型B，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.3,9.5,12.5,15.3,15.7,18.7,19.1,20.0,21.8,23.3,23.7,25.0处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。本专利技术还提供了制备式a化合物晶型B的方法，包括：(a)将式a化合物溶解于溶剂(I)中以形成式a化合物溶液，所述溶剂(i)沸点为100～200℃，优选自甲苯、三甲苯、乙基苯或氯苯中的至少一种；(b)通过降温来获得式a化合物晶体。本法所述溶剂(I)所用体积为式a化合物重量的1～50倍，更优选1～20倍，在非限制性实施方案中可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍。进一步地，降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低至-30至-10℃，在非限制性实施方案中可以为-30℃、-29℃、-28℃、-27℃、-26℃、-25℃、-24℃、-23℃、-22℃、-21℃、-20℃、-19℃、-18℃、-17℃、-16℃、-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃，优选为-10～20℃，优选-20至-10℃。步骤(a)中式a化合物溶解于有机溶剂的温度可以为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃。本专利技术提供了一种式a化合物的晶型C，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,10.0,16.1,17.9,20.2,21.6,23.5,24.0处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，进一步地，在优选实施方案中，所述式a化合物的晶型C，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,9.1,10.0,12.8,16.1,16.8,17.9,19.8,20.2,21.6,23.5,24.0,25.6处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。本专利技术还提供了制备式a化合物晶型C的方法，包括：(a)将式a化合物溶解于溶剂(II)中以形成式a化合物溶液，所述溶剂(II)选自丁醇、异丁醇、1,4-二氧六环、丙醇、甲醇中的至少一种；(b)通过添加溶剂(III)或水，和/或降温来获得式a化合物晶体，所述溶剂(III)选自甲苯、正庚烷、正己烷。进一步地，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低至10～50℃，优选10～30℃；所述溶剂(II)使用体积与式a化合物重量的比为0.3:1～30:1，优选为1:2～5:1，在非限制性实施方案中可以为1:2、1.5:2、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1；所述溶剂(II)与溶剂(III)或水的所用体积比为10:1～1:30，在非限制性实施方案中可以为10:1、5:1、10:3、5:2、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:14、1:16、1:18、1:20、1:22、1:24、1:26、1:28、1:30。步骤(a)中式a化合物溶解于有机溶剂的温度可以为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃。本专利技术提供了一种式a化合物的晶型D，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,9.8,16.0,20.2,21.2,22.9,23.6处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，进一步地，在优选实施方案中，所述式a化合物的晶型D，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,9.8,11.5,13.6,16.0,17.4,20.2,21.2,22.9,23.6,24.2,25.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。本专利技术还提供了制备式a化合物晶型D的方法，包括：(a)将式a化合物溶解于溶剂(IV)中以形成式a化合物溶液，所述溶剂(IV)选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈中的至少一种；(b)通过浓缩获得式a化合物固体，添加低极性溶剂(V)，所述溶剂(V)选自正庚烷、正己烷、正辛烷中的至少一种；(c)通过降温来获得式a化合物晶体。进一步地，所述降温为将步骤(b)所得混悬物的温度降低至10～50℃，优选10～30℃；所述溶剂(V)使用体积与式a化合物重量的比为1:0.5～40:1。步骤(a)中式a化合物溶解于有机溶剂的温度可以为30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃。本专利技术还提供一种药物组合物，其包含有效量的式a化合物晶型B、C或D的晶体，以及含有具有晶型B、C和D的式a化合物用于局麻或术后疼痛的用途。本专利技术还提供制备式a化合物的晶型A的方法，包括：方法1：(a)将式a化合物溶解于溶剂(VI)中以形成式a化合物溶液，所述溶剂(VI)选自四氢呋喃、丙酮、异丙醇、二甲亚砜、乙腈中的至少一种，所述溶剂(VI)所用体积与式a化合物重量的比为0.5:1～20:1，在非限制本文档来自技高网...

【技术保护点】
式a化合物的晶型B，其特征在于：使用Cu‑Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.3,9.5,12.5,15.3,15.7,18.7,19.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，

【技术特征摘要】
1.式a化合物的晶型B，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.3,9.5,12.5,15.3,15.7,18.7,19.1处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，2.根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.3,9.5,12.5,15.3,15.7,18.7,19.1,20.0,21.8,23.3,23.7,25.0处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。3.制备权利要求1或2所述的晶型B的方法，包括：(a)将式a化合物溶解于溶剂(I)中以形成式a化合物溶液，所述溶剂(I)沸点为100～200℃，优选自甲苯、三甲苯、乙基苯或氯苯中的至少一种；(b)通过降温来获得式a化合物晶体。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低至-30至-10℃，优选-20至-10℃。5.式a化合物的晶型C，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,10.0,16.1,17.9,19.8,20.2,21.6,23.5,24.0处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，6.根据权利要求5所述的晶型C，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,9.1,10.0,12.8,16.1,16.8,17.9,19.8,20.2,21.6,23.5,24.0,25.6处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2。7.制备权利要求5或6所述的晶型C的方法，包括：(a)将式a化合物溶解于溶剂(II)中以形成式a化合物溶液，所述溶剂(II)选自丁醇、异丁醇、1,4-二氧六环、丙醇、甲醇中的至少一种；(b)通过添加溶剂(III)或水，和/或降温来获得式a化合物晶体，所述溶剂(III)选自甲苯、正庚烷、正己烷。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低至10～50℃，优选10～30℃；所述溶剂(II)使用体积与式a化合物重量的比为0.3:1～30:1，优选为1:2～5:1；所述溶剂(II)与溶剂(III)的体积比优选为10:1～1:30。9.式a化合物的晶型D，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,9.8,16.0,20.2,21.2,22.9,23.6处有特征峰，其中，每个特征峰2θ的误差范围为±0.2，10.根据权利要求9所述的晶型D，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在8.0,9.8,...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛州洋，何浩爽，顾先涛，孙绍光，张甜甜，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，成都盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32