一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术提供一种手性2‑氨基‑3‑(1,3‑苯并噻唑‑2‑基)丙酸盐酸盐的合成方法。包括如下步骤：I、制备有机锌试剂；II、根岸偶联及纯化；III、制备(R)3‑(1,3‑苯并噻唑‑2‑基)2‑(N‑BOC氨基)正丙酸及纯化；IV、脱氨基保护基。本发明专利技术采用价廉的镍催化剂替代了昂贵的钯催化剂，保证了收率，降低了成本。

【技术实现步骤摘要】
一种手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法
本专利技术属于有机化学合成领域，本专利技术具体涉及镍催化剂催化偶联反应最终合成手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的工艺方法。
技术介绍
手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐是一种有用的有机合成中间体，也是一些在研药物的核心骨架结构，目前还没有适合该产品的放大生产的合成路线报道。可查到的类似结构产品(S)2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丁烷-1-醇的化学合成方法（专利WO2002098850）如下：使用(S)-2-氨基正戊烷-1-醇先与草酰氯发生Swern氧化反应生成醛羰基，再用BOC酸酐保护氨基，加入到1,3-苯并噻唑与异丙基氯化镁在THF中反应1小时后的反应液中，发生反应，脱氨基保护基得最终产物。反应式如下：上述的合成方法中，关键步骤使用格氏试剂作为路易斯碱与苯并噻唑反应，在其2位形成碳负离子，与醛基发生反应形成产物，由于目标产物类似位置无羟基存在，无法应用到目标产物(R)2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成路线中。类似卤代杂芳环与含有酯基的锌试剂发生的Negishi偶联反应（WO20160105448），反应条件如下所示，3-溴-5–(2-噻吩)吡啶与(R)-(3-甲氧基-2-甲基-3-丙酸酯)溴化锌(II)在四（三苯基膦）钯的催化下，60℃反应3小时，产率为19.5%。该反应使用了贵金属钯碳催化剂，反应收率低，生产成本较高。r>类似的合成也可以采用Still偶联技术，Still偶联是指有机锡试剂和卤代物或类卤代物在钯催化下进行CC键偶联的反应。此反应对卤代物的R基团限制较少。反应的条件比较多，另外卤代物和有机锡试剂种类很多，互相进行偶联，因此该反应可以合成的产物也很多。但是，Still偶联技术必须采用有毒的有机锡试剂，对使用者和环境均有伤害。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法。本专利技术以N-Boc-3-卤代-DL-氨基甲酸甲酯及2-卤代-1,3-苯并噻唑使用经济易得的镍催化剂催化偶联反应合成手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐。与采用Still偶联的技术相比，避免了有毒的有机锡试剂的使用；与采用常规Negishi偶联技术相比，以价廉的镍催化剂替代了昂贵的钯催化剂，保证了收率，降低了成本。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：在本专利技术提供一种手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，包含以下步骤：I、制备有机锌试剂：在DMF中加入锌粉，用三甲基氯硅烷活化后，加入N-Boc-3-卤代-氨基甲酸甲酯得到有机锌试剂，反应通式如下：其中，X代表氯、溴或碘；II、根岸偶联及纯化：在步骤I获得的有机锌试剂中加入镍催化剂、膦配体、反应溶剂以及2-卤代-1,3-苯并噻唑，加热得到偶联产物，反应通式如下：其中，X代表氯、溴或碘；X’代表溴或碘；III、制备(R)3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸及纯化：步骤II获得的产物的THF溶液中加入水合LiOH水溶液，搅拌，将反应混合物萃取纯化后获得(R)3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸，反应通式如下：IV、脱氨基保护基：步骤III获得的产物的THF溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，搅拌混合物，得到产物(R)2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐，反应通式如下：。本专利技术的合成工艺路线如下：其中X代表氯、溴和碘；X’代表溴和碘。作为本专利技术优选的技术方案，步骤I或步骤II中，所述有机锌试剂为(S)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)卤化锌(II)或(R)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)卤化锌(II)。作为本专利技术优选的技术方案，步骤I中，所述N-Boc-3-卤代-氨基甲酸甲酯为N-Boc-3-卤代-D-氨基甲酸甲酯或N-Boc-3-卤代-L-氨基甲酸甲酯。作为本专利技术优选的技术方案，步骤II中，所述镍催化剂为二乙酰丙酮镍、双(1,5-环辛二烯)镍、氯化镍甘醇二甲醚和溴化镍二甘醇二甲醚中的任一种；所述膦配体为三苯基膦、亚磷酸三异丙酯、或双[(2-二苯膦基)苯基]醚。作为本专利技术优选的技术方案，步骤II中，所述反应溶剂选用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的任一种。作为本专利技术优选的技术方案，步骤II中，所述加热得到偶联产物具体为：加热20-80℃，加热反应时间为0.5-4小时，将反应混合物洗涤、萃取，再将有机层洗涤、干燥，减压过滤浓缩、纯化，最终获得偶联产物甲基(R)3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酯。作为本专利技术优选的技术方案，步骤II中，所述镍催化剂与2-卤代-1,3-苯并噻唑的摩尔比为0.01-0.1–；所述膦配体与2-卤代-1,3-苯并噻唑的摩尔比为0.1-0.2。作为本专利技术优选的技术方案，步骤II中反应混合物洗涤、萃取的具体方法为，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取–；所述有机层洗涤、干燥，减压过滤浓缩、纯化的具体方法为：用NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1~3/1)进行纯化。作为本专利技术优选的技术方案，步骤III中，所述搅拌为搅拌3小时；所述将反应混合物萃取纯化后获得(R)3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸，具体为：将反应混合物稀释、洗涤、调解PH值后萃取，合并后的有机层在经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸除溶剂，最终获得(R)3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸。作为本专利技术优选的技术方案，步骤III中，所述反应混合物稀释、洗涤的具体方法为：用水稀释后用EA洗涤；所述调解PH值的具体方法为：用盐酸调节溶液pH=3-4；所述反应混合物萃取的具体方法为：用EA萃取；所述有机层的洗涤、干燥的具体方法为：用NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。作为本专利技术优选的技术方案，步骤IV中，所述搅拌混合物的搅拌时间为2小时。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术以N-Boc-3-卤代-DL-氨基甲酸甲酯及2-卤代-1,3-苯并噻唑使用经济易得的镍催化剂催化偶联反应合成手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐。与采用Still偶联的技术相比，避免了有毒的有机锡试剂的使用；与采用常规Negishi偶联技术相比，以价廉的镍催化剂替代了昂贵的钯催化剂，保证了收率，降低了成本。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/nI、制备有机锌试剂：在DMF中加入锌粉，用三甲基氯硅烷活化后，加入N-Boc-3-卤代-氨基甲酸甲酯得到有机锌试剂；/nII、根岸偶联及纯化：在步骤I获得的有机锌试剂中加入镍催化剂、膦配体、反应溶剂以及2-卤代-1,3-苯并噻唑，加热得到偶联产物；/nIII、制备(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酸及纯化：步骤II获得的产物的THF溶液中加入水合LiOH水溶液，搅拌，将反应混合物萃取纯化后获得(R) 3 -(1,3-苯并噻唑-2-基) 2 - (N-BOC氨基)正丙酸；/nIV、脱氨基保护基：步骤III获得的产物的THF溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，搅拌混合物，得到产物(R) 2-氨基-3 -(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐；/n该合成方法的反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
I、制备有机锌试剂：在DMF中加入锌粉，用三甲基氯硅烷活化后，加入N-Boc-3-卤代-氨基甲酸甲酯得到有机锌试剂；
II、根岸偶联及纯化：在步骤I获得的有机锌试剂中加入镍催化剂、膦配体、反应溶剂以及2-卤代-1,3-苯并噻唑，加热得到偶联产物；
III、制备(R)3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸及纯化：步骤II获得的产物的THF溶液中加入水合LiOH水溶液，搅拌，将反应混合物萃取纯化后获得(R)3-(1,3-苯并噻唑-2-基)2-(N-BOC氨基)正丙酸；
IV、脱氨基保护基：步骤III获得的产物的THF溶液中，加入盐酸的二氧六环溶液，搅拌混合物，得到产物(R)2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐；
该合成方法的反应式如下：



其中X代表氯、溴和碘；X’代表溴和碘。


2.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤I或步骤II中，所述有机锌试剂为(S)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)卤化锌(II)或(R)-(2-(((叔-丁氧基)羰基)氨基)-3-甲氧基-3-丙酯)卤化锌(II)。


3.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤I中，所述N-Boc-3-卤代-氨基甲酸甲酯为N-Boc-3-卤代-D-氨基甲酸甲酯或N-Boc-3-卤代-L-氨基甲酸甲酯。


4.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于:步骤II中，所述镍催化剂为二乙酰丙酮镍、双(1,5-环辛二烯)镍、氯化镍甘醇二甲醚和溴化镍二甘醇二甲醚中的任一种；所述膦配体为三苯基膦、亚磷酸三异丙酯、或双[(2-二苯膦基)苯基]醚。


5.根据权利要求1所述的手性2-氨基-3-(1,3-苯并噻唑-2-基)丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤II中，所述反应溶剂选用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：施敏，郝江鹏，孙鹏大，高柏涛，王贞，陈德安，张治柳，董径超，
申请(专利权)人：武汉药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42