4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种4‑甲酸甲酯‑2‑氧‑1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分两步，第一步，以化合物1和顺丁烯二酸二甲酯在四丁基碘化铵和氟化钾的作用下，二甲基亚砜作溶剂，反应生成化合物2；第二步，化合物2在甲醇作溶剂的条件下，经雷尼镍/H2催化氢化得到化合物3，即4‑甲酸甲酯‑2‑氧‑1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯；反应式如下：

Preparation of 4-Methyl Formate-2-Oxy-1,8-Diazospiral [4.5] Decane-8-Tert-Butyl Formate

The invention relates to a preparation method of 4 methyl formate 2 oxygen 1,8 diazospiro [4.5] decane 8 tert-butyl formate, which mainly solves the technical problem that there is no suitable industrial synthesis method at present. The invention consists of two steps: the first step is to react dimethyl sulfoxide with compound 1 and dimethyl maleate as solvents under the action of tetrabutyl ammonium iodide and potassium fluoride to form compound 2; the second step is to synthesize compound 3 by catalytic hydrogenation of compound 2 with Raney nickel/H2 under the condition of methanol as solvent, namely, methyl 4 2 oxygen 1,8 diazospiro [4.5] decane 8 formic acid. Tert-butyl ester; the reaction formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法
本专利技术涉及4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯（PubChemID:545357）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，两步较高收率合成4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有快速高效制备方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法，本专利技术包括2步：第一步，以化合物1和顺丁烯二酸二甲酯在四丁基碘化铵和氟化钾的作用下，二甲基亚砜作溶剂，反应生成化合物2；第二步，化合物2在甲醇作溶剂的条件下，经雷尼镍/H2催化氢化得到化合物3，即4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。反应式如下：上述工艺中，第一步反应温度为25-40℃，反应时间为22小时；第二步反应温度为50℃，氢气压力为50psi,反应时间为12小时。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料4-硝基哌啶-1-羧酸叔丁酯，通过两步合成了4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例：第一步：将化合物1(100g,434.29mol)溶于二甲基亚砜(500mL)中25℃搅拌，然后加入四丁基碘化铵（160.41g,434.29mmol）和氟化钾（126.15g,2.17mol）。10分钟之后再加入顺丁烯二酸二甲酯（312.96g,2.17mol,272.14mL,）并将温度升至40℃反应22小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应完毕。向反应体系中加入水(2.5L),然后用叔丁基二甲基醚(500mLx5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯～石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1~10:1）得到黄色的油状化合物2(140.2g,374.48mmol)，收率为86%。1CHLOROFORM-d,400MHzδ4.17-3.97(m,2H),3.79(s,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),3.36(dd,J=3.2,11.6Hz,1H),2.88(dd,J=11.7,17.1Hz,2H),2.68-2.41(m,4H),2.03(s,1H),1.93-1.82(m,1H),1.74(ddd,J=4.8,12.3,14.4Hz,1H),1.47-1.42(m,9H)。第二步：在氢化反应瓶中，将化合物2(14g,37.39mmol)溶入到甲醇(150mL)，然后加入雷尼镍（RaneyNi）(7g,81.70mmol)在50℃，50psi反应12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应完毕。将反应液加硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用叔丁基二甲基醚打浆，过滤，滤饼干燥即可得到白色固体化合物3(9.92g,31.76mmol)，收率为84.9%。1DMSO-d6400MHzδ8.44(s,1H),3.64(s,5H),3.06(brt,J=8.3Hz,3H),2.71-2.58(m,1H),2.44-2.32(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.59-1.22(m,12H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑甲酸甲酯‑2‑氧‑1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，以化合物1和顺丁烯二酸二甲酯在四丁基碘化铵和氟化钾的作用下，二甲基亚砜作溶剂，反应生成化合物2；第二步，化合物2在甲醇作溶剂的条件下，经雷尼镍/ H2 催化氢化得到化合物3，即4‑甲酸甲酯‑ 2‑氧‑1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯；反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，以化合物1和顺丁烯二酸二甲酯在四丁基碘化铵和氟化钾的作用下，二甲基亚砜作溶剂，反应生成化合物2；第二步，化合物2在甲醇作溶剂的条件下，经雷尼镍/H2催化氢化得到化合物3，即4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，周强，白有银，高明飞，付新雨，姚宝元，谭汝鹏，孔祥南，刘鲜，赵廷，王曦，孙春，卢荣昌，刘雨雷，魏昕睿，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：武汉药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42