一种(2, 3‑二油酰基‑丙基)三化甲基氯化铵及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种(2,3‑二油酰基‑丙基)三化甲基氯化铵的制备方法，采用如下方法制备：首先，将3‑二甲胺基‑1,2‑丙二醇与油酸或油酰氯发生反应得到1,2‑二油酰基‑3‑二胺基‑丙烷，然后在0.1‑10兆帕下与氯甲烷发生反应得到(2,3‑二油酰基‑丙基)三化甲基氯化铵。本发明专利技术所述方法适合中试规模生产，制备得到的(2,3‑二油酰基‑丙基)三化甲基氯化铵是一种阳离子脂质体用磷脂，可作为药用辅料用于注射液、片剂、胶囊等各种类型药物。

A (2, 3, two oleoyl propyl) three methyl ammonium chloride and its preparation and use

The invention discloses a (two 2,3 N-oleoacyl propyl) three preparation methods of methyl ammonium chloride, the preparation method is as follows: first, the 3 two methylamino 1,2 propylene glycol and oleic acid / chloride reaction 1,2 two N-oleoacyl 3 two amino propane, and then in the 0.1 under 10 MPa and methyl chloride reaction (2,3 obtained two oil acyl propyl) three methyl ammonium chloride. The method of the invention is suitable for large scale production, the prepared (2,3 two N-oleoacyl propyl) three methyl ammonium chloride is a phospholipid with a cationic liposome, can be used as medicinal materials for injection, tablets, capsules and other types of drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵及其制备方法和用途
本专利技术属于医药辅料领域。具体涉及一种(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵以及制备方法和用途。
技术介绍
磷脂是生物膜的重要组成部分，其固有的既具亲水性又具亲脂性的双亲性质使得磷脂能自发在水介质中形成闭合双分子层，成为生物膜骨架。利用该性质发展起来一种新型药物制剂技术一脂质体。脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中通过电镜观察时发现的，1971年英国莱门等人将脂质体用于药物载体。氢化大豆卵磷脂是以大豆磷脂为原料，提取高纯度卵磷脂，再经过催化加氢工艺研制而成。该产品呈淡黄色或乳白色粉状。由于使用催化和加氢工艺，使大豆磷脂分子结构中不饱和脂肪酸的不饱和链消失，从而大大地提高卵磷脂的化学稳定性、分散性、乳化性。具有脱色、脱臭作用，更有利于贮存保管，提高在医药、高级化妆品、轻工业中的作用。特别是适用做静脉注射脂肪乳化剂和营养剂。它做血脂乳化剂，防止动脉硬化，且具有易消化、易吸收、几乎不在内脏中残存的优点。(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵的结构如下所示：
技术实现思路
目前文献中还没有报道(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵的制备方法，本专利技术经过大量的实验，创造性的提供了一种(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵的工业化制备方法，采用3-二甲胺基-1,2-丙二醇作为反应原料，与油酸或油酰氯反应得到1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷，再与氯甲烷在一定温度和压力下反应得到(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵，通过结晶纯化法可得到纯度大于99％的(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵。本专利技术所述制备方法操作简单，纯化步骤简单，适合工业化生产。本专利技术的一个目的在于提供一种(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵的制备方法，包括如下步骤：(1)3-二甲胺基-1,2-丙二醇与油酸在缩合试剂作用下得到1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷，或者，3-二甲胺基-1,2-丙二醇与油酰氯和碱反应制备得到1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷；或者，上述反应的反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。上述反应使用的缩合试剂选自DCC-DMAP体系、HOBT-HATU体系或N,N'-羰基二咪唑。上述反应使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种。上述反应的反应温度为-30℃至50℃，反应时间1-10h，优选反应温度-10℃-20℃，反应时间2-5h。1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷与氯甲烷反应得到(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵；上述反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。上述反应的反应温度为-20℃至200℃。上述反应的反应压力为0.1-10兆帕。优选反应压力1.5MPa，60℃-90℃，反应5-24h。常温常压下，氯甲烷为气态，可通过选择控制压力和温度，使氯甲烷以液态的形式与1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷发生反应，如-30℃～-25℃，氯甲烷为液态，选择常压，当温度高于-23.7℃时，通过调整反应釜内压力，使气态的氯甲烷转化为液态参与反应。本专利技术所述的制备方法还可以进一步包括纯化步骤，使用甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种对(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵进行结晶纯化。本专利技术的另一目的在于提供一种氢化大豆卵磷脂，其特征在于本专利技术所述方法制备纯化得到，其中(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵的纯度为不低于99％。本专利技术的另一目的在于提供上述氢化大豆卵磷脂的用途，作为医药辅料用于药品或保健品的制备。本专利技术中得到的产品质量稳定，经过除菌及真空干燥，满足医用注射和药物辅料的标准。附图说明图1为采用外标法测定本专利技术方法制得(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵的HPLC图。具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但不应构成对本专利技术的限制。实施例11,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷的制备方法1：将3-二甲胺基-1,2-丙二醇500g、1600g二异丙基乙胺和15L四氢呋喃加入反应釜中，降温至零下5℃，置换斧中气体为氮气，慢慢滴加油酰氯2800g的四氢呋喃溶液，保持反应釜内温度不高于10℃，然后缓慢升至室温，继续反应2-3小时，减压条件下浓缩，加入乙酸乙酯和冷水，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，分液，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤。有机相在减压条件下浓缩干燥得到1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷2580g，收率为95％。方法2：将油酸(751g，251mmol，3.0当量)、DCC(3.0当量)、DMAP(2.1当量)和1L氯仿加入反应瓶中，降温至5-10℃，置换斧中气体为氮气，慢慢滴加3-二甲胺基-1,2-丙二醇(100g，84mmol)的氯仿溶液，保持反应釜内温度不高于10℃，然后缓慢升至室温，继续反应12-20小时，减压条件下浓缩，粗品用硅胶色谱法提纯，得到1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷468g，收率为86％。1HNMR(300MHz,d6DMSO)δ＝5.53(m,4H),4.57(m,1H),2.11-2.76(m,14H),2.83(s,6H),1.21-1.36(m,40H),0.89(m,6H)；MS(m/z)[M+H]+calcdforC41H78NO4+648.6,found648.5。实施例2(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵的制备参照表1考察反应温度、压力、溶剂对产品的影响。将1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷和反应溶剂加入高压反应釜中，置换斧中气体为氮气，然后将氮气置换为氯甲烷，慢慢升压至1.5兆帕，保持压力，慢慢升温至设定温度，并在该温度和压力下反应5-24小时，降至室温，放空压力，将反应液转至常压反应釜中，慢慢加入结晶溶剂，此时有白色固体析出，继续在常温下搅拌2-5小时，过滤，固体用结晶溶剂洗涤，固体在减压条件下干燥，得到(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵，计算原料转化率。表1不同温度及压力对原料转化率的影响1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷反应溶剂温度℃压力转化率150g四氢呋喃501.5兆帕26.3％250g四氢呋喃601.5兆帕53.5％350g四氢呋喃701.5兆帕87.2％450g四氢呋喃851.5兆帕95.3％550g四氢呋喃901.5兆帕95.2％结果表明，1.5兆帕压力下，随着反应温度升高至85℃时，原料的转化率达到最高。选择该反应条件进行制备。参照表3条件考察反应溶剂和纯化溶剂对产品收率和纯度的影响。HPLC条件：用C18色谱柱，例Phenomenex，本文档来自技高网...

【技术保护点】
(2,3‑二油酰基‑丙基)三化甲基氯化铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)3‑二甲胺基‑1,2‑丙二醇与油酸在缩合试剂作用下得到1,2‑二油酰基‑3‑二胺基‑丙烷，或者，3‑二甲胺基‑1,2‑丙二醇与油酰氯和碱反应制备得到1,2‑二油酰基‑3‑二胺基‑丙烷，

【技术特征摘要】
1.(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)3-二甲胺基-1,2-丙二醇与油酸在缩合试剂作用下得到1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷，或者，3-二甲胺基-1,2-丙二醇与油酰氯和碱反应制备得到1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷，(2)1,2-二油酰基-3-二胺基-丙烷与氯甲烷反应得到(2,3-二油酰基-丙基)三化甲基氯化铵，2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中使用的缩合试剂选自DCC-DMAP体系、HOBT-HATU体系或N,N'-羰基二咪唑。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉民，刘海东，宗玺，李锐，万广朋，王冬冬，杨苏，于文渊，张影，胡海燕，
申请(专利权)人：苏州东南药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32