用于治疗多发性硬化的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及式I和式II的化合物或它们的药学上可接受的盐，以及其多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包括有效量的式I或式II的化合物的药物组合物；以及治疗或预防多发性硬化的方法，可配制为口服给药、口腔含化给药、直肠给药、局部给药、经皮给药、透粘膜给药、静脉内给药、肠胃外给药、配制为糖浆或注射给药。这类组合物可被用于治疗多发性硬化和银屑病。

Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis

The present invention relates to compounds of formula I and formula II, or to their pharmaceutically acceptable salts, and to their polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates. The effective amount of the pharmaceutical compositions comprising compounds of formula I or II; and a method of treating or preventing multiple sclerosis, can be prepared for oral administration, buccal administration, rectal administration, topical and transdermal drug delivery, transmucosal drug delivery, intravenous administration, parenteral give medicine and preparing for syrup or injection. Such compositions can be used in the treatment of multiple sclerosis and psoriasis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗多发性硬化的组合物和方法优先权本申请要求2014年12月1日提交的印度临时专利申请号6041/CHE/2014的权益，所述文献的全部公开内容依赖于全部目的并将其通过引用并入本申请。
本公开总体上涉及用于治疗多发性硬化的化合物和组合物。更具体地，本专利技术涉及用药学上可接受的剂量的化合物、其立体异构体、对映异构体、晶体、酯、盐、水合物、前药或混合物治疗受试者。
技术介绍
多发性硬化(MS)是中枢神经系统的炎症性疾病、自身免疫性疾病、脱髓鞘病。它通常在年轻时、最经常在成年早期发作。其最频繁的症状包括麻木、视力受损、丧失平衡、虚弱、膀胱功能障碍和心理变化。疲劳是MS中的早期症状，经常为最早的。该疾病可以起伏长达30年，但是在全部病例的可能半数中，它稳定地进展至重度残疾和早亡。MS是青年中神经失能的最常见的原因。脱髓鞘的损伤是该病的组织病理学特征。通过MRI(磁共振成像)的脑检查可以精确地检测到这些“白质斑块”。MRI与损伤的典型的组织病理学充分相关，并且如与常规的功能评价相比，渐进地成为用于在原位检测MS的特征损害的更灵敏工具。多发性硬化是一种复杂疾病，可能涵盖多于一种病因学实体，并且很可能受多因素病因学影响。全世界范围内的MS估计为一百万个病例；在美国，这个数字是250,000-350,000例。尽管通常认为不威胁生命，但这种疾病每年在美国杀死约3,000人。神经退行性疾病的病因学尚不清楚；然而，能量代谢缺陷、兴奋性中毒缺陷的证据和氧化性损伤的证据正日益有说服力。可能这些机制之间存在复杂的相互作用。线粒体是自由基的主要的细胞内来源，并且增大的线粒体钙浓度增强自由基生成。线粒体DNA特别易受氧化应激影响，并且存在伴随正常衰老的呼吸酶活性的年龄依赖性损伤和退化的证据。这可能有助于神经退行性疾病的延迟发作和年龄依赖性。存在在肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和阿尔茨海默病中对于大分子的增多的氧化性损伤的证据。炎症是旨在消除或抵消有害刺激并恢复组织完整性的自身防御反应。在神经退行性疾病中，在白细胞浸润不存在的情况下，炎症随着小胶质细胞驱动的局部响应而出现。如同外周炎症，神经炎症可能变成一个有害过程，并且目前广泛接受的是，它可能有助于包括慢性神经退行性疾病如多发性硬化的许多中枢神经系统障碍的发病机制。管理急性病理学经常依赖于解决疾病的基础病理学和症状。目前本领域需要新组合物以治疗或延迟多发性硬化的发作及其相关并发症进展。
技术实现思路
本专利技术提供化合物、含有这些化合物的组合物和使用它们以治疗、预防和/或减轻如多发性硬化等病状的影响的方法。本专利技术在此提供包括式I或其药学上可接受的盐的组合物。本专利技术还提供包含一种或多种的式I的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多发性硬化及其相关的并发症。在某些实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物和组合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3各自独立地表示不存在，-CH3CO-，乙酰基，D，H，CD3CO-，R2、R4各自独立地表示本专利技术在此还提供包括式II或其药学上可接受的盐的组合物。本专利技术还提供包含一种或多种式II的化合物或其中间体和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗多发性硬化及其相关的并发症。因此，在某些实施方案中，本专利技术涉及式II的化合物和组合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R3各自独立地表示H，D，不存在，R2、R4各自独立地表示D，CH3CO，CD3CO，在示例性实施方案中，式I的化合物的例子如下文所述：在示例性实施方案中，式II的化合物的例子如下文所述：本文中，本申请还提供包含本文公开的任意药物组合物的药剂盒。该药剂盒可以包括用于治疗多发性硬化或其相关并发症的说明。本申请还公开一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文中的任意组合物。在一些方面，药物组合物配制为全身用药、口服给药、缓释、肠胃外给药、注射、皮下给药或经皮给药。本文中，本申请还提供包含本文所述的药物组合物的药剂盒。该药剂盒可以进一步包括用于治疗多发性硬化或其相关并发症的说明。本文所述的组合物具有几种用途。本申请例如提供治疗患有由以下疾病表现的多发性硬化或其相关并发症的患者的方法：神经退行性变、神经机能障碍、代谢病状或失调、代谢综合征、慢性疾病或失调；高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、肝病、癌症、呼吸并发症、血液并发症、骨科并发症、心血管并发症、肾并发症、皮肤并发症、肾病并发症或眼部并发症。附图说明实例实施方案通过实例说明并且在附图的图中没有限制，在所述附图中相似的附图标记表示相似的要素并且其中：图1示出式I的1H-NMR结果。具体实施方式定义如本文所用，以下术语和短语应当具有下文所述的意思。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的意思。本专利技术的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本专利技术的化合物也可以以药学上可接受的酯的形式存在(即，式I和II的酸的甲基酯和乙基酯待用作前药)。本专利技术的化合物也可以溶剂化，即水合。溶剂化作用在生产过程中会受到影响，或者即作为式I和II的初始无水化合物的吸湿性的结果(水合)发生。具有相同分子式但是在性质和其原子结合顺序或其原子在空间中排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子在空间中排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体为不是对映异构体的在一个或多个手性中心处具有相反构型的立体异构体。为彼此的不可重叠的镜像的具有一个或多个非对称中心的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与4个不同基团结合，则一对对映异构体是可能的。对映异构体可以由其一个非对称中心或多个非对称中心的绝对构型表征并且由Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则或由分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且命名为右旋或左旋(即，分别命名为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称作“消旋混合物”。如本文所用，术语“代谢病状”指代谢的先天缺陷(或遗传性代谢病状)，它是因一种或多种代谢途径中的缺陷所致的遗传性失调；具体地，酶的功能受影响并且有缺陷或者完全缺失。与代谢病状相关的疾病包括：胰岛素抵抗、肝病、神经疾病、精神疾病、血液病、呼吸系统疾病、肾病、心血管疾病、癌症、肌肉骨骼疾病、骨科疾病和胃肠道疾病。如本文所用的术语“多晶型物”是本领域认可的并且指给定化合物的一种晶体结构。“残基”是本领域认可的术语，其指分子的一部分。例如，硫辛酸的残基可以是二氢硫辛酸、双降硫辛酸、失四碳硫辛酸、6,8-双甲基巯基-辛酸、4,6-双甲基巯基-己酸、2,4-双甲基巯基-丁酸、4,6-双甲基巯基己酸。如本文所用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外地给药”指除了肠内和局部给药之外的给药方式，如注射，并且包括而不限于静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。待由主题方法治疗的“患者”、“受试者”或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.01 IN 6041/CHE/20141.一种式I的化合物：其中，R1不存在或表示–CH3CO-，乙酰基，D，H，CD3CO-，R2表示2.一种式II的化合物：其中，R1和R3各自独立地表示H，D，不存在，R2和R4各自独立地表示D，CH3CO，CD3CO，3.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。4.一种药物组合物，其包括根据权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为通过口服给药、延迟释放或缓释、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外给药、注射、皮下、口服溶液、直肠给药、口腔含化给药或经皮给药以有效量向有需求的患者施用来治疗基础病因。7.根据权利要求5所述的化合物和组合物，其中所述化合物和组合物配制为用于治疗神经退行性疾病、多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。8.根据权利要求6所述的化合物和组合物，其中所述化合物和组合物配制为用于治疗神经退行性疾病、多发性硬化、银屑病和炎症性疾病。9.一种治疗神经退行性疾病、免疫介导的疾病和炎症性疾病中的至少一种的方法，其包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：马赫什·堪杜拉，
申请(专利权)人：塞尔利克斯生物私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN