含丁酸的营养制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种含丁酸的营养制剂，包括营养组合物和丁酸类化合物，所述丁酸类化合物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM(mmol/L)。所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。本发明专利技术通过在营养组合物中加入丁酸类化合物，可用于防治坏死性小肠结肠炎，同时具有促进生长、免疫系统发育和肠道发育成熟的作用。

A nutriment containing butyric acid

The invention provides a butyric acid containing nutritional preparation, including nutrient composition and butyric acid compounds, and the butyric acid compounds in the nutrient preparations are 0.5 to 200mM (mmol/L). The butyric acid compounds are selected from at least one of the butyric acid, butyric acid, and butyric acid derivatives. By adding butyric acid compounds into the nutritional compositions, the invention can be used for the prevention and treatment of necrotizing enterocolitis, and at the same time, it has the effects of promoting growth, immune system development and intestinal maturation.

【技术实现步骤摘要】
含丁酸的营养制剂
本专利技术涉及食品
，具体地说，涉及一种含丁酸的营养制剂，具体包括含丁酸、丁酸盐和丁酸衍生物中至少一种的营养制剂，可用于防治坏死性小肠结肠炎。
技术介绍
坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis,NEC)是一种危及患儿生命的肠道疾病，是新生儿死亡的重要原因之一，目前临床上尚无有效的防治手段。随着围产医学技术的进步，早产儿的出生率和存活率不断提高，尤其是伴随着体外受精联合胚胎移植技术的应用，近年来NEC的发病率呈增加趋势。NEC患儿长期结局不理想，死亡率高达15％-50％，即使成功的进行手术治疗后仍常出现肠狭窄、短肠综合征等并发症，严重影响患儿的存活率和生存质量。因此，寻找安全有效的防治措施成为临床上亟需解决的问题，也是临床上的一大难点。坏死性小肠结肠炎虽然名称上类似于肠炎，但却是与传统意义上的肠炎和炎症性肠病完全不同的疾病，病因和发病机制不同，防治方法也完全不同。目前普遍认为NEC是一种多因素导致的疾病，主要发生于早产儿，因此未成熟肠道是NEC发生的基础。在发生NEC的患儿小肠中通常有三个因素出现：持续的肠缺血缺氧损害，肠腔内底物(如经肠喂养)、细菌定植。肠道缺血缺氧损害可破坏肠屏障，导致肠道易受细菌侵袭。随着病变的进展，可导致整层肠壁的坏死、穿孔、腹膜炎、败血症和死亡。与其它的肠道疾病相比，NEC发病更为凶险、进展迅速且时刻危及患儿生命。目前，针对NEC的保守治疗措施主要为禁食、胃肠减压、足量抗生素的使用及静脉营养支持治疗等。然而，大剂量长时间并反复多次的使用抗生素容易对患儿全身脏器造成损害，还会发生抗生素耐药以及二重感染等问题。静脉营养对于存在NEC风险或患有NEC的患儿是极为重要甚至是唯一的营养支持途径。然而长期使用静脉营养支持，也会出现并发症导致必须减量或停用静脉营养。由于在NEC的治疗上面临着诸多难题，国内外的研究者们开展了大量的实验性研究和临床研究来探索防治NEC的方法。研究者们针对NEC致病机制的各环节采用了不同的药物或营养物质进行干预，如生长因子、精氨酸、谷氨酰胺、益生菌、益生元、IL-10、多不饱和脂肪酸等，虽然一些药物在动物实验中取得了一定的效果，但由于缺乏安全性和有效性的依据限制了其临床应用。另一方面，由于人工喂养是NEC发生的另一项重要危险因素，人工喂养与母乳喂养相比更易发生NEC。与配方奶相比母乳中有很多保护因子，因此国内外众多研究者致力于通过研究母乳中的优势成分来探索防治NEC的方法，然而效果并不显著。丁酸是哺乳动物乳汁中的天然成分，但含量较低，也是体内肠道菌群的代谢产物之一。丁酸作为短链脂肪酸的一种，在维持肠道正常生理功能方面发挥着重要作用。在一些肠道疾病如溃疡性结肠炎、克罗恩病中，丁酸具有缓解疾病症状的作用。然而，长期以来研究认为丁酸在早产儿和新生儿肠道中的作用并非如此。早产儿和新生儿有着其特殊的生理特点，如肠道发育不成熟、肠蠕动差、乳糖酶缺乏并且常常伴有感染和窒息史等。由于胃肠动力的缺乏导致食物停留时间长，易使得细菌生长；另一方面，由于小肠内乳糖酶相对缺乏，肠道内细菌将大量的乳糖酵解成短链脂肪酸，从而产生过量的短链脂肪酸并积累在肠腔内不能及时清除。而早产儿和新生儿肠道发育尚未成熟，肠屏障功能尚未完善，高浓度的短链脂肪酸会引起或加重肠粘膜损伤。大量研究证实早产儿和新生儿肠腔中过量产生或蓄积的短链脂肪酸如丁酸是导致NEC的一项重要原因。例如，研究发现经肠道给予乙酸、丁酸等短链脂肪酸作用新生鼠，两者以浓度依赖方式引起肠道产生NEC样损害(LinJ，eta1.Variableeffectsofshortchainfattyacidsandlacticacidininducingintestinalmucosalinjuryinnewbornrats.JPediatrGastroenterolNutr.2002，35(4)：545-550.)。Peng等研究发现高浓度丁酸可能通过增加肠上皮细胞的凋亡率导致肠屏障的破坏(PengL，eta1.EffectsofbutyrateonintestinalbarrierfunctioninaCaco-2cellmonolayermodelofintestinalbarrier.PediatrRes.2007，61(1)：37-41.)。Carbonaro等发现高浓度丁酸通过损伤肠粘膜屏障致其通透性升高继而导致肠腔内细菌易位(CarbonaroCA,eta1.Abacterialpathogenicitydeterminantassociatedwithnecrotizingenterocolitis.MicrobPathog.1988，5(6)：427-436.)。因此，基于这些研究结果，长期以来短链脂肪酸丁酸被认为是导致NEC的一项重要因素。现有技术中，申请号为200880120656.X的专利文献公开了一种改善胃肠道功能的制剂。该专利提供了添加谷氨酰胺、二十二碳六烯酸(DHA)和丁酸的富含蛋白质的肠内营养配方，用于改善胃肠道功能。该配方中高蛋白质可以提高肠营养性和屏障功能；添加谷氨酰胺用以预防肠源性炎症且调节应激相关的细胞凋亡；添加ω3脂肪酸，例如DHA，用以防止肠源性炎症的传播；而添加短链脂肪酸丁酸，用以提高肠屏障功能。该专利通过添加几种营养成分用于改善胃肠道功能，并未涉及也无证据证实该配方在防治坏死性小肠结肠炎中的作用。且丁酸为弱酸，易挥发，且带有臭味。该专利将丁酸直接添加至肠内营养配方中，不仅会带入难闻的气味，更重要的是弱酸性物质对于正常且成熟的肠道可能不会有太大影响，但直接添加弱酸性物质刺激新生个体未成熟的肠道，尤其是存在患坏死性小肠结肠炎风险的个体，可能会加速肠道受损。由于坏死性小肠结肠炎主要发生于婴幼儿，因此防治方法的安全性是首要也是最重要的考虑因素，而如果采用传统药物进行干预可能会引起一定的副作用，尤其作为预防用途时难以获得这些年幼对象的父母或医务人员的认可。因此，寻找安全有效的方法是防治坏死性小肠结肠炎的一大技术难题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，针对现有技术不足，提供一种含丁酸类化合物的营养制剂，可用于防治坏死性小肠结肠炎(NEC)。本专利技术通过对现有技术的研究进行分析，发现一些问题。首先，虽然早产儿肠腔内细菌过度繁殖会导致产生大量短链脂肪酸，但目前尚无确切的临床证据证实这些短链脂肪酸中的具体成分及其在NEC中的作用。其次，研究报道称丁酸会诱发肠上皮细胞凋亡从而导致肠屏障破坏(PengL，eta1.EffectsofbutyrateonintestinalbarrierfunctioninaCaco-2cellmonolayermodelofintestinalbarrier.PediatrRes.2007，61(1)：37—41.)(RuemmeleFM，eta1.ButyrateinducedCaco-2cellapoptosisismediatedviathemitochondrialpathway.Gut.2003，52(1)：94—100.)，但这些研究中采用的肠上皮细胞为Caco-2细胞系，该细胞株来源于结肠腺癌细胞，而丁酸本就具有抗癌特本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含丁酸的营养制剂，其特征在于，包括营养组合物和丁酸类化合物，所述丁酸类化合物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM。

【技术特征摘要】
1.一种含丁酸的营养制剂，其特征在于，包括营养组合物和丁酸类化合物，所述丁酸类化合物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM。2.根据权利要求1所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸类化合物选自丁酸、丁酸盐、丁酸衍生物中的至少一种。3.根据权利要求2所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸盐选自丁酸钠、丁酸钾、丁酸钙、丁酸镁中的至少一种。4.根据权利要求2所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸衍生物选自丁酸甘油酯、丁酸单双甘油酯、丁酸乙酯、甲基丁酸、丁酸异戊酯、丁酸环糊精复合物中的至少一种。5.根据权利要求2所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸类化合物为丁酸和/或丁酸盐，丁酸和/或丁酸盐在营养制剂中的浓度为1～200mM。6.根据权利要求2或4所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述丁酸类化合物为丁酸衍生物，丁酸衍生物在营养制剂中的浓度为0.5～200mM。7.根据权利要求1所述的含丁酸的营养制剂，其特征在于，所述营养组合物选自常规配方食品、特殊医学用途配方食品、肠外营养制...

【专利技术属性】
技术研发人员：文洁，蔡威，
申请(专利权)人：上海市儿科医学研究所，上海交通大学医学院附属新华医院，
类型：发明
国别省市：上海,31