本发明专利技术涉及天然药物及药物化学领域，具体涉吴茱萸碱的N‑13位拼合氮芥衍生物其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术所述的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式I所示，其中，n、m、p如权利要求书和说明书中所述。本发明专利技术的吴茱萸碱衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。
Preparation and use of a class of antineoplastic evodipine combined nitrogen mustard derivatives
The invention relates to the field of natural medicine and medicinal chemistry, in particular to the N 13 evodiamine combined nitrogen mustard derivative, its preparation method and application in preparing antitumor drugs. The evodipine combined nitrogen mustard derivative and its pharmaceutically acceptable salt structure are shown in general form I, where N, m and P are described in the claims and instructions. The Wu Zhuyu base derivative of the present invention has better anti-tumor effect and can be used for the further preparation of antitumor drugs.
【技术实现步骤摘要】
一类具有抗肿瘤活性的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物的制备方法和用途
本专利技术涉及天然药物及药物化学领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物的制备方法和用途。具体涉及吴茱萸碱的N-13位拼合氮芥衍生物，还涉及吴茱萸碱的N-13位拼合DNA烷化剂氮芥类化合物的衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞均有抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。其作用机制可能是抑制PI3K/Akt/caspase、Fas-L/NF-κB信号通路等。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。氮芥类药物，也称为DNA烷化剂，属于细胞毒类药物，其作用机制是在体内能形成缺电子的高度活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子发生共价不可逆结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。这类药物在临床上被广泛使用，但它的毒副作用比较大，对细胞作用缺乏特异性，而且随着近年来肿瘤耐药的发生，治疗效果并不理想，因此，对氮芥类药物进行化学修饰，改善其疗效有着很重要的价值。本专利技术以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择活性较好的芳香氮芥化合物，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N位上，设计并合成了通式为I的吴茱萸碱拼合氮芥类衍生物。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物，并进一步提供一种包含该衍生物的药物组合物，所述的即吴茱萸碱拼合氮芥衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：通式I为所示吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：其中，n为1-12的整数；m为1-6的整数；p为0-12的整数。优选地，n为1-6的整数；m为1-4的整数；p为0-6的整数。更优选地，n为2、3或6；m为1或2；p为0或3。本专利技术通式I的衍生物可用下列方法制备得到：吴茱萸碱1在NaH/DMF条件下与溴代醇反应，得吴茱萸碱羟基衍生物2。吴茱萸碱羟基衍生物2分别与不同侧链长度的芳香氮芥3在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物4。本专利技术所要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物，以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择活性性较好的氮芥衍生物，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N位上，设计并合成了通式为I的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物。拼合后的化合物具有较好的药学活性。具体实施方式实施例1取吴茱萸碱中间体2(n为2，m为1)，65mg,0.19mmol，溶于二氯甲烷(15ml)中，依次加入苯丁酸氮芥(60mg,0.19mmol)、EDCI(108mg,0.56mmol)、DMAP(7mg,0.06mmol)，室温搅拌反应，TCL监测反应进程，24h后终止反应。将反应液倾入20ml冰水混合物中,二氯甲烷萃取(30ml×3)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到粗产物8a，经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，分离，得黄色油状，收率66％。HR-MS(ESI,M+H)m/zcalcdforC35H38Cl2N4O3H:633.2394,found:633.2385.1HNMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.15(1H,dd,J＝7.8,1.4Hz,Ar-H),7.60(1H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),7.50(1H,td,J＝7.9,1.43Hz,Ar-H),7.43(1H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),7.30(1H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),7.27(1H,m,Ar-H),7.23(1H,m,Ar-H),7.18(1H,m,Ar-H),6.96(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),6.21(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),6.02(1H,s,N-CH),4.40-4.70(4H,m,-CH2),3.70(4H,m,NCH2CH2Cl),3.60(4H,m,NCH2CH2Cl),2.41-3.18(6H,m,-CH2),2.40(3H,s,NCH3),2.17(2H,m,-CH2),1.75(2H,m,-CH2)；13CNMR(CDCl3,100MHz),δ(ppm)173.10,164.49,150.82,144.14,137.56,132.69,130.64,129.65,129.00(×2),128.43,125.85,124.49,124.19,123.33,122.96,119.97,119.10,113.85,112.41(×2),109.73,68.06,62.79,53.72(×2),42.45,40.43(×2),39.22,36.54,33.84,33.42,26.41,20.33.实施例2参照实施例1的合成方法制备得化合物8b。黄色油状，产率80％。HR-MS(ESI,M+H)m/z:calcdforC36H40Cl2N4O3H:647.2550,found:647.2572.1HNMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.14(1H,dd,J＝7.8,1.0Hz,Ar-H),7.60(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.48(1H,m,Ar-H),7.37(1H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.28(1H,m,Ar-H),7.24(1H,m,Ar-H),7.19(1H,m,Ar-H),7.16(1H,m,Ar-H),7.02(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),6.62(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),5.96(1H,s,NCH),4.02-4.53(4H,m,-CH2),3.69(4H,m,NCH2CH2Cl),3.61(4H,m,NCH2CH2Cl),2.45-3.18(6H,m,-CH2),2.39(3H,s,NCH3),1.79-2.18(6H,m,-CH2)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)173.42,164.62,150.02,144.37,137.25,133.01,130.77,129.78(×2),129.14,128.45,125.97,124.49,124.34,123.26,122.92,119.90,119.27,113.53,112.48(×2),109.63,68.09,61.64,53.80(×2),40.58(×2),39.39,36.54,34.07,33.56,29本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：其中，n为1-12的整数；m为1-6的整数；p为0-12的整数。2.权利要求1所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：其中，n为1-6的整数；m为1-4的整数；p为0-6的整数。3.权利要求1或2所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：其中，n为2、3或6；m为1或2；p为0或3。4.权利要求1所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，选自：5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-4任何一项所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及...
【专利技术属性】
技术研发人员：李达翃，华会明，李占林，胡旭，季小艺，李伟，高明晨，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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