水溶性酯化纤维素醚制造技术

一种酯化纤维素醚适用于制备肠溶性胶囊，所述酯化纤维素醚i)包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团或脂肪族单价酰基和所述式‑C(O)‑R‑COOH的基团的组合，其中R是二价烃基，ii)重均分子量Mw为最多70,000道尔顿，iii)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，和iv)在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

Water-soluble esterified cellulose ether

An esterification of cellulose ether is suitable for preparation of enteric capsule, the esterification of cellulose ether) containing I type C (O) R COOH group or unit and the type of aliphatic acyl C (O) R COOH combination group, where R is the price of two group, II) the weight average molecular weight of Mw is up to 70000 III) Dalton, the group C (O) R COOH neutralization degree is less than 0.4, and IV) at 2 DEG C solubility in water for at least 2 weight%.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水溶性酯化纤维素醚
本专利技术涉及新颖酯化纤维素醚和其用于制造包衣和胶囊壳的用途。
技术介绍
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在本领域中是一般已知的。当酯化纤维素醚包含带有羧酸基团的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于pH。举例来说，乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)在水性液体中的溶解度为pH依赖性的，这是因为存在丁二酸酯基(也称为琥珀酰基(succinylgroup)或丁二酰基(succinoylgroup))。HPMCAS已知为用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃的酸性环境下HPMCAS质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠(其为具有较高pH的环境)中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性的溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity，JamesW.《用于医药剂型的水性聚合包衣(AqueousPolymericCoatingsforPharmaceuticalDosageForms)》，NewYork：M.Dekker，1989，第105-113页中。上文所提及的文章《用于医药剂型的水性聚合包衣》在第112页图16中说明若干等级的HPMCAS在纯水和0.1NNaCl中的溶解时间取决于HPMCAS的中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基的取代度。取决于HPMCAS和存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其是可溶的。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1NNaCl中不可溶。涂布有酯化纤维素醚如HPMCAS的剂型防止药物在胃的酸性环境中去活化或降解，或防止药物刺激胃，但在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开肠溶性胶囊。美国专利第4,226,981号公开了用于制备纤维素醚的混合酯如HPMCAS的方法。美国专利第4,365,060号公开了据称具有优异肠溶性性能的肠溶性胶囊。胶囊由用丁二酸酐和脂肪族单羧酸酐酯化的烷基-、羟基烷基-或羟基烷基-烷基-纤维素的混合的酯制备。美国专利公开了纤维素衍生物可不仅通过常规浸渍方法并且还通过在高温下在压力下塑性变形，如压缩模制、真空成形、对膜成形等成形成胶囊。美国专利陈述所述肠溶性胶囊具有优异的柔软性。令人遗憾的是，浸渍方法需要使用用于溶解烷基-、羟基烷基-或羟基烷基-烷基-纤维素的混合酯的有机溶剂。烷基-、羟基烷基或羟基烷基-烷基-纤维素的有机溶液还可用于包衣剂型，如片剂。然而，有机溶剂对于医药或营养用途通常是不理想的。此外，有机溶剂的操作增加用于制造胶囊和包衣的过程的复杂性。通常不期望通过塑性变形形成胶囊，因为由热成形所需要的热量引起的显著热应力和热降解或用于热成形薄膜胶囊的复杂且昂贵模制工艺。国际专利申请WO2013/164121教示用于制备胶囊的多种技术仍需要肠溶(酸不溶的)聚合物与常规非肠溶聚合物的组合，需要导致所得胶囊壳的水敏感性或脆性的盐或pH调节剂，需要多个处理步骤，和/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO2013/164121公开了一种包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物用至少一种碱性材料(如氨水、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物及其混合物)部分中和。令人遗憾的是，部分中和可影响胶囊的肠溶特性。举例来说，当胶囊包含部分中和的HPMCAS时，胃液可在摄食之后扩散到胶囊中。因此，仍迫切需要提供适用于包衣剂型或制备呈现肠溶特性的聚合胶囊壳(尤其是硬胶囊壳)的新颖酯化纤维素醚。尤其需要提供用于剂型或聚合胶囊壳的包衣，所述包衣可由酯化纤维素醚的水溶液产生，但不需要存在pH调节剂。出人意料地，已发现了可溶于水中但在胃的酸性环境下对溶解具有抵抗性的新颖酯化纤维素醚。出人意料地，所述新颖酯化纤维素醚还可以高浓度溶解于有机溶剂(如丙酮)中。
技术实现思路
本专利技术的一个方面是一种酯化纤维素醚，其i)包含式-C(O)-R-COOH的基团或脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的组合，其中R为二价烃基，ii)重均分子量Mw为最多70,000道尔顿，iii)具有基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，和iv)在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。本专利技术的另一方面是一种液体组合物，其包含溶解于水性稀释剂中的至少一种上述酯化纤维素醚。本专利技术的又一方面是一种液体组合物，其包含至少一种上述酯化纤维素醚和有机稀释剂。本专利技术的又一方面是一种用于涂布剂型的方法，所述方法包含使上文所提及的液体组合物与剂型接触的步骤。本专利技术的又一方面是一种用于制造胶囊壳的方法，所述方法包含使上文所提及的液体组合物与浸渍销接触的步骤。本专利技术的又一方面是一种经涂布的剂型，其中包衣包含至少一种上述酯化纤维素醚。本专利技术的又一方面是一种聚合胶囊壳，其包含至少一种上述酯化纤维素醚。本专利技术的又一方面是一种胶囊，其包含上文所提及的胶囊壳并且进一步包含药物或营养补充剂或食品补充剂或其组合。本专利技术的又一方面是至少一种活性成分在至少一种上述酯化纤维素醚中的固态分散体。附图说明图1A、2A和3A是胶囊壳在0.1NHCl中未溶解碎片的照片展示。图1B、2B和3B是其中已放置有图1A、2A和3A中所示的胶囊壳的未溶解碎片的pH6.8的水性缓冲溶液的照片展示；所有胶囊壳碎片均溶解于pH6.8的水性缓冲溶液中。具体实施方式酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有在本专利技术的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚优选地是酯化烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在本专利技术的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常一种或两种类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素和羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟基烷基的那些，如酯化羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚为酯化羟基烷基甲基纤维素，如酯化羟丙基甲基纤维素。脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应了解，在羟基烷基化反应期间，结合到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价结合，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。由此，在MS(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酯化纤维素醚，i)包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团或脂肪族单价酰基和所述式‑C(O)‑R‑COOH的基团的组合，其中R是二价烃基，ii)重均分子量Mw为最多70,000道尔顿，iii)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，和iv)在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.16 US 62/1335081.一种酯化纤维素醚，i)包含式-C(O)-R-COOH的基团或脂肪族单价酰基和所述式-C(O)-R-COOH的基团的组合，其中R是二价烃基，ii)重均分子量Mw为最多70,000道尔顿，iii)所述基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，和iv)在2℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％。2.根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其多分散性Mw/Mn不大于2.0。3.根据权利要求1或2所述的酯化纤维素醚，其具有在20℃下根据所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt.％溶液测量的最多13mPa·s的粘度。4.根据权利要求1到3中任一项酯化纤维素醚，其中至少85wt.％的所述酯化纤维素醚在2℃下可溶于2.5重量份的所述酯化纤维素醚和97.5重量份的水的混合物中。5.根据权利要求1到4中任一项酯化纤维素醚，其中所述脂肪族单价酰基是乙酰基、丙酰基或丁酰基，并且所述式-C(O)-R-COOH的基团是-C(O)-CH2-CH2-COOH。6.根据权利要求1到5中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·彼得曼，M·克纳尔，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US