本发明专利技术提供了在溶剂中溶解时具有高溶解性和能够抑制不溶物产生的HPMCAS粉末以及所述粉末的制造方法。更具体地，本发明专利技术提供了醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0至3.0的L与D的平均比率，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。本发明专利技术还提供了醋酸琥珀羟丙甲纤维素的制造方法，其包括以下步骤：将羟丙甲纤维素粉末在溶剂中溶解；将溶解的羟丙甲纤维素在催化剂存在下用琥珀酸酐和醋酸酐进行酯化以获得反应混合物；并且将所述反应混合物与水混合以使醋酸琥珀羟丙甲纤维素沉淀，其中，在即将与水混合之前的反应混合物具有100Pa·s至200Pa·s的粘度。
Cellulose acetate hydroxypropyl cellulose with excellent solubility and its manufacturing method, solid dispersion composition, coating composition, drug containing granule and solid preparation method
The present invention provides a HPMCAS powder with high solubility in solvent dissolution and can inhibit the production of insoluble matter and the manufacturing method of the powder. More specifically, the present invention provides cellulose acetate hydroxypropyl cellulose powder with an average ratio of 2 to 3 of L and D, wherein L and D means the maximum diameter and the minimum diameter of each particle, respectively. The invention also provides a method for producing acetic acid succinic hydroxypropyl methyl cellulose, which comprises the following steps: hydroxypropyl methyl cellulose powder dissolved in a solvent; dissolving HPMC in the presence of a catalyst with succinic anhydride and acetic anhydride for esterification reaction to obtain mixture; and the reaction mixture is mixed with water to make acetic acid Amber hypromellose precipitation, which, in the upcoming 100Pa s to 200Pa s and the reaction mixture before mixing the viscosity of water.
【技术实现步骤摘要】
溶解态优异的醋酸琥珀羟丙甲纤维素及其制造方法，以及固体分散体用组合物、包衣组合物、含药物颗粒和固体制剂的制造方法
本专利技术涉及一种溶解性优异的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末及其药物用途。
技术介绍
醋酸琥珀羟丙甲纤维素是众所周知的肠溶性聚合物。其是通过将总共四种取代基引入纤维素主链所获得的聚合物。更具体地，醋酸琥珀羟丙甲纤维素具有：通过引入甲基(-CH3)和羟丙基(-C3H6OH)两种取代基来形成的醚结构，以及通过引入乙酰基(-COCH3)和琥珀酰基(-COC2H4COOH)两种取代基来形成的酯结构。上述醋酸琥珀羟丙甲纤维素(下面也称为“HPMCAS”)，是肠溶性聚合物，已经广泛应用于固体分散体以改善水溶性差的药物的溶解性能，且广泛应用于肠溶衣。例如，通过使热熔挤出的水溶性差的药物和聚合物发生固化来获得固体分散体。可替代地，诸如喷雾干燥法等在目前受到关注。作为用于制造固体分散体的喷雾干燥法，包括以下步骤：将药物和聚合物的混合物溶于溶剂，然后去除溶剂以用于沉积(deposition)。例如，通过将水溶性差的药物和聚合物的溶液进行喷雾干燥而获得的固体分散体具有了改善的生物利用度，这是因为所述药物是以无定形方式以分子状分散于聚合物载体中从而显著地和表面上可判断地增加溶解性。肠溶衣制剂是广泛应用于酸不稳定药物的给药或者应用于保护胃粘膜的重要制剂之一。在肠溶衣制剂的常规制造中，通常的做法是使用包括以下步骤的方法：将肠溶性聚合物溶于有机溶剂，并且将所得的溶液喷射在药物的表面上以形成肠溶性膜。鉴于针对使用有机溶剂而带来的环境保护或安全性，已经开发了使用细粉化的肠溶性聚合物的水分散体的所谓水性肠溶衣方法(JP07-109219A)。例如，据报道有一种氨中和包衣方法，其中使用了水性肠溶衣溶液，所述水性肠溶衣溶液是通过将作为肠溶性聚合物的HPMCAS溶于氨中来获得的，并且所述氨的用量是中和HPMCAS分子中的约80mol％以上的羧基所需要的量(JP08-245423A)。
技术实现思路
通常的做法是在包覆或喷雾干燥之前经由过滤器从仅有HPMCAS溶于其中的组合物或者有药物和HPMCAS两者均溶于其中的组合物中去除不溶物。然而，由于过滤器被不溶物堵塞，大量不溶物会使可加工性变差。即使不使用过滤器，也有可能在包覆或喷雾干燥期间引起喷嘴堵塞。此外，水性肠溶衣组合物是对热敏感的，因此，肠溶性聚合物可能被聚集从而在包覆操作期间会使喷射嘴被肠溶性聚合物堵塞，并且需要高水平技术以用于由水分散体形成膜。另外，氨中和包衣方法需要长时间地溶解HPMCAS。即使延长溶解时间，HPMCAS也无法完全溶解并且会残留不溶物。含有此类不溶物在内的包衣组合物无法提供所需的耐酸性，这是因为喷嘴在包衣期间会被堵塞或者由此获得的膜缺少均匀性。因此，常规的HPMCAS需要具有进一步改善的溶解性。鉴于以上观点，完成了本专利技术。本专利技术的目的在于提供：一种在溶剂中溶解时表现出优异溶解性并能够抑制不溶物产生的HPMCAS粉末，以及所述粉末的制造方法。本专利技术的另一目的在于提供：一种固体分散体用组合物的制造方法，所述组合物含有HPMCAS粉末；一种含有HPMCAS粉末的包衣组合物的制造方法；一种含药物颗粒的制造方法；以及，一种固体制剂的制造方法。其中，各种方法均能够在短期间内实施。为了实现上述目标，本专利技术人等进行了广泛的研究，结果已经注意到了HPMCAS粉末的形状；并且，发现：对于具有经调整而落入预定范围内的L与D的平均比率(即L/D)的HPMCAS粉末而言，可以在溶剂中具有改善的溶解性，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。本专利技术人等基于上述发现而完成了本专利技术。更具体地，本专利技术人已经发现：与预料相反的是，L/D的比率变得越小，则分散性和溶解性变得越高，溶解性可以通过增加L/D的比率来改善。待使用的溶剂是，例如，丙酮，水与醇的混合溶液，或氨水溶液。由于具有特定的L/D比率的HPMCAS粉末的溶解性优异，因此可以抑制不溶物的产生。在本专利技术的一个方面，提供了一种醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0至3.0的L与D的平均比率(即L/D)，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。在本专利技术的另一方面，提供了一种固体分散体用组合物的制造方法，所述方法包括从含有醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末、药物和溶剂的溶液中去除溶剂的步骤。在本专利技术的另一方面，提供了一种包衣组合物的制造方法，所述方法包括将醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末在溶剂中溶解的步骤，所述溶剂是水与醇的混合溶液或氨水溶液。在本专利技术的另一方面，提供了一种含药物颗粒的制造方法，其包括：包衣组合物的制造方法中所包括的各个步骤，以及用包衣组合物包覆含药物芯从而在芯上形成包衣部分的步骤；并且，还提供了一种固体制剂的制造方法，其包括：含药物颗粒的制造方法中所包括的各个步骤，以及将含药物颗粒配制成制剂的步骤。在另一方面，还提供了一种醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末的制造方法，其包括以下步骤：将羟丙甲纤维素在溶剂中溶解，将溶解的羟丙甲纤维素在催化剂存在下用琥珀酸酐和醋酸酐进行酯化以获得反应混合物，并且将所述反应混合物与水混合以使醋酸琥珀羟丙甲纤维素沉淀，其中在即将与水混合之前的反应混合物具有100Pa·s至200Pa·s的粘度。基于本专利技术，HPMCAS粉末在溶剂中溶解时能够具有改善的溶解性。例如，HPMCAS粉末在水与醇的混合溶液或氨水溶液的溶剂中溶解时具有改善的溶解性。由此，可以在短时间内制备包衣溶液并且抑制不溶物的产生。此外，当从含有溶于其中的HPMCAS粉末的液体组合物中滤出不溶物时，可以减少过滤器的堵塞现象。具体实施方式(1)HPMCAS粉末HPMCAS粉末的L/D的平均比率为2.0至3.0，优选为2.2至2.8，更优选为2.4至2.6，其中，L的意思是指各个颗粒的最大直径，并且D的意思是指各个颗粒的最小直径。当平均L/D比率小于2.0时，相对于溶于溶剂中的HPMCAS的量，不溶残渣在丙酮中的量变大，丙酮主要用作固体分散体用组合物的溶剂。此外，具有小于2.0的平均L/D比率的HPMCAS粉末在用于制备包衣组合物的氨水溶液中表现出低溶解性，使得需要花费时间来制备所述组合物，并且不溶物的量增加。当平均L/D比率大于3.0时，尽管改善了溶解性，但是降低了可加工性，因为反应混合物的粘度的增加降低了粉末的流动性，使得难以将反应混合物转移至随后的步骤。从HPMCAS粉末在溶剂中的分散性至具有改善的溶解性的角度来看，已被认为L/D比率变得越小则在溶剂中的分散性和溶解性会变得越好，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。另一方面，已被认为L/D比率变得越大则因不溶性块状物的量增加而使溶解性变得越差。然而，关于HPMCAS粉末的实际溶解性，是与以上预料相反的，具有较大L/D比率的粉末表现出改善的溶剂渗透性(solventpenetration)，因此具有改善的溶解性。HPMCAS粉末的平均L/D比率可以按包括以下步骤的方法来测定：将1mgHPMCAS粉末分散于φ90×15陪替氏培养皿中，使用数字显微镜“VHX-2000”(KEYENCE的产品)放大50倍测量各个颗粒的最大直径(L)和最小直径(D)，以获得各个颗粒的L/D比率，其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0至3.0的L与D的平均比率，其中，L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。
【技术特征摘要】
2016.04.05 JP 2016-0758011.一种醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0至3.0的L与D的平均比率，其中，L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。2.如权利要求1所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0m2/g至5.0m2/g或更大的比表面积。3.如权利要求1或2所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有0.10g/mL至0.25g/mL的松散堆积密度。4.如权利要求1至3中任一项所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其包含在20℃下不溶于重量为所述粉末重量10倍的丙酮中的10重量％以下的组分。5.固体分散体用组合物的制造方法，其包括：从包含权利要求1至4中任一项所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末、药物和溶剂的溶液中去除溶剂的步骤。6.包衣组合物的制造方法，其包括：将权利要求1至4中任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：松原纯一，丸山直亮，吉田光弘，菊池一辉，
申请(专利权)人：信越化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP
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