用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法技术

一种用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法包含使纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂反应的步骤，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少50mPa·s的初始粘度，且所述纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和所述解聚剂的反应是在一个反应装置中同时或依序进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法
本专利技术涉及一种制备乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法。
技术介绍
乙酸纤维素醚丁二酸酯(如乙酸羟烷基甲基纤维素丁二酸酯)、其用于和其制备方法为所属领域中一般已知的。各种已知的乙酸羟烷基甲基纤维素丁二酸酯适用作用于药物剂型的肠溶聚合物，如乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)。肠聚合物是对在胃的酸性环境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。包覆有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。美国专利第4,226,981号公开一种用于制备纤维素醚的混合酯(例如乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS))的方法，所述方法通过在作为酯化催化剂的碱羧酸盐和作为反应介质的乙酸存在下，用丁二酸酐和乙酸酐使羟丙基甲基纤维素酯化。美国专利第5,776,501号列出作为肠溶衣的基质的各种纤维素聚合物、乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物，如邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯和羧基甲基乙基纤维素、乙酸聚乙烯醇邻苯二甲酸酯或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。更确切地说，美国专利第5,776,501号教示水溶性纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)用于产生乙酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯的用途。乙酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯用作肠溶药物制剂的包覆基质。水溶性纤维素醚具有3至10cp(＝mPa·s)的粘度，其以2重量％水溶液形式测定。如果粘度小于3cp，那么最后获得的用于固体肠溶药物制剂的涂膜的强度不充分，而如果其超过10cp，那么当纤维素醚溶解于溶剂中以进行取代反应时观测的粘度变得极高且均匀混合和处置以进行进一步处理为极困难的。国际专利申请WO2005/115330和WO2011/159626公开乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(HPMCAS)的制备。推荐表观粘度是2.4到3.6cp的HPMC作为起始物质。或者，推荐600到60,000道尔顿、优选地3000到50,000道尔顿、更优选地6,000到30,000道尔顿的HPMC起始物质。根据Keary[Keary,C.M.；《碳水化合物聚合物(CarbohydratePolymers)》45(2001)293-303,表7和表8]，以2重量％水溶液测定，重量平均分子量为约85到100kDa的HPMC的粘度是约50mPa·s。产生的HPMCAS适用于增强溶解的活性剂的浓度，例如用于增强水溶性不佳的药物的生物可用性。不幸的是，如先前技术中所推荐，使用具有2.4到10cp(＝mPa·s)范围内的粘度的纤维素醚作为酯化的起始物质需要在通过乙酸酐和丁二酸酐的酯化方法之前在较大程度上进行纤维素醚的解聚合。解聚合纤维素醚的方法描述于例如欧洲专利申请EP1,141,029；EP210,917；和EP1,423,433；以及美国专利第4,316,982号中。纤维素醚用酸(如HCl)的已知部分解聚合，接着中和，后跟酯化步骤导致成本密集型多步生产方法。因此，需要提供一种制备乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法，其中纤维素醚不必在其用丁二酸酐和乙酸酐酯化之前在较大程度上解聚合。
技术实现思路
本专利技术涉及一种产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法，其包含使纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂反应的步骤，其中纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少50mPa·s的初始粘度，且纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂的反应是在一个反应装置中同时或依序进行。具体实施方式在本专利技术的方法中用作起始物质的纤维素醚具有至少50mPa·s、一般至少80mPa·s、优选地至少150mPa·s、更优选地至少300mPa·s或甚至至少500mPa·s、最优选地至少1000mPa·s或甚至至少1500mPa·s且确切地说至少2000mPa·s或甚至至少3000mPa·s的初始粘度，其在20℃下以2重量％水溶液形式测定。纤维素醚一般具有至多100,000mPa·s、通常至多30,000mPa·s、优选地至多15,000mPa·s、更优选地至多7,000mPa·s、并且最优选地至多5,000mPa·s的初始粘度，其在20℃下以2重量％水溶液形式测定。粘度在20℃下以2重量％水溶液形式测定，其如美国药典(USP35，“羟丙甲纤维素(Hypromellose)”，第423-424和3467-3469页)中所述。如USP35中所述，通过乌氏(Ubbelohde)粘度测量测定至多600mPa·s的粘度且使用布氏粘度计(Brookfieldviscometer)测定高于600mPa·s的粘度。关于制备2重量％HPMC溶液以及乌氏和布氏粘度测量条件的描述描述于USP35。如本文所用的术语“初始粘度”意指纤维素主链通过解聚剂部分解聚合之前的纤维素醚的粘度。当此类高粘度的纤维素醚用作与丁二酸酐和乙酸酐反应的起始物质时，凝胶样或面团样不均匀反应物质在纤维素醚与稀释剂在如下所述的纤维素醚与稀释剂的典型比率下组合时产生。确切地说，在本专利技术的一个实施例中，其中纤维素醚用作起始物质，其具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少500mPa·s的初始粘度，无法通过搅拌反应物质获得均匀反应混合物。形成大块的起始物质，如纤维素醚，其既不溶解也不恰当地可分散于稀释剂中。极出人意料的是可在不管如上文所述的反应物质的物理特性而不留下大量不反应或不充分反应的纤维素醚的情况下实现通过乙酸酐和丁二酸酐的有效酯化和通过解聚剂的有效部分解聚合。美国专利第3,629,237号公开使邻苯二甲酸酐与纤维素醚在有机酸和催化剂，如无水乙酸钠和乙酸钾存在下，且在卤素的含氧酸的碱金属盐，如氯酸钾、溴酸钾和氯酸钠存在下反应，其促进产生纤维素醚的低粘度酸性邻苯二甲酸酯。具有15到100cps的粘度(以2重量％水溶液形式测定)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)用作与邻苯二甲酸酐反应的起始物质。已出人意料地发现相比于用于产生邻苯二甲酸纤维素醚的方法，使用解聚剂(通常为氧化剂，如氯酸钾)在用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法中有效得多。相比于在类似量的酸或解聚药剂下产生类似邻苯二甲酸纤维素醚，在产生乙酸纤维素醚丁二酸酯中实现显著更大的分子量减少。此外，已出人意料地发现在用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的本专利技术的方法中，甚至可能使用相比于美国专利第3,629,237号中所公开显著较高的初始粘度的纤维素醚。解聚剂用于本专利技术的酯化方法。在本专利技术的优选方面中，解聚剂选自氧化剂(通常为不同于氧气的氧化剂，如臭氧)、过氧化物、岩盐、卤酸盐、高卤酸盐、次岩盐和过硼酸盐，以及过氧化氢。优选的解聚剂为碱金属亚氯酸盐、碱金属氯酸盐(如氯酸钾或氯酸钠)、碱金属高氯酸盐、碱金属高碘酸盐、碱金属次溴酸盐、碱金属次氯酸盐、碱金属次碘酸盐、碱金属过氧化物和过氧化氢。钠和钾为优选的碱金属。在本专利技术的另一个方面中，解聚剂为无机酸，如卤化氢，优选地氯化氢；硫酸、硝酸、磷酸或过硫酸。当使用无机酸作为解聚剂时，中和剂，如氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠通常在已达到所需解聚合程度之后添加至反应混合物。解聚剂的量一般为每摩尔纤维素醚的脱水葡萄糖单元至少0.005摩尔、优选地至少0.01摩尔、更优选地至少0.02摩尔并且最优选地至少0.03摩尔。解聚剂的量一般为每摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法，其包含使纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂反应的步骤，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少50mPa·s的初始粘度，且所述纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和所述解聚剂的反应是在一个反应装置中同时或依序进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.31 US 62/0732511.一种用于产生乙酸纤维素醚丁二酸酯的方法，其包含使纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和解聚剂反应的步骤，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少50mPa·s的初始粘度，且所述纤维素醚与乙酸酐、丁二酸酐和所述解聚剂的反应是在一个反应装置中同时或依序进行。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少500mPa·s的粘度。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述纤维素醚具有在20℃下以2重量％水溶液形式测量的至少1000mPa·s的粘度。4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中包含所述纤维素醚、乙酸酐、丁二酸酐和所述解聚剂的反应混合物经制备且所述反应混合物随后经加热以进行所述酯化反应。5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中所述解聚剂为不同于氧气的氧化剂。6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中所述解聚剂选自由以下各者组成的群组：碱金属亚氯酸盐、碱金属氯酸盐、碱金属高氯酸盐、碱金属高碘酸盐、碱金属次溴酸盐、碱金属次氯酸盐、碱金属次碘酸盐、碱金属过氧化物和过氧化氢。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·彼得曼，M·斯皮尔，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US