新颖低粘度酯化纤维素醚制造技术

酯化纤维素醚适用于制备包含药物的固体分散液，所述酯化纤维素醚包含(i)脂肪族单价酰基；或(ii)式‑C(O)‑R‑COOA的基团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或(iii)脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，在20℃下以酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液测量，其粘度高达2.33mPa·s，并且在20℃下以所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt％溶液测量，其粘度高达13mPao·s。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖酯化纤维素醚，活性成分在此类酯化纤维素醚中的固体分散液，以及包含此类酯化纤维素醚的液体组合物、经包覆剂型以及胶囊。
技术介绍
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。制备纤维素醚-酯的已知方法包括使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合反应，例如如美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所述。各种已知酯化纤维素醚适用作医药剂型的肠溶性聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素丁二酸酯或羟基丙基甲基纤维素丁二酸酯。包覆有此类聚合物的剂型避免药物在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性能的能肠溶胶囊。美国专利第5,776,501号传授水溶性纤维素醚的用法，以2重量％水溶液测定，所述水溶性纤维素醚的粘度是3到10cp(mPa·s)。如果粘度小于3cp，那么最终所获得的用于固体肠溶性医药制剂的涂层膜强度不足，而如果其超过10cp，那么在将其溶解在溶剂中以执行取代反应时观察到的粘度变得极高。美国专利申请公开案第2004/0152886号公开羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制造，其用以2wt.％水溶液测量粘度为3到20cp的羟基丙基甲基纤维素作为起始物质。国际专利申请案WO 2005/115330和WO 2011/159626公开羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的制备。推荐表观粘度是2.4到3.6cp(mPa·s)的HPMC作为起始物质。或者，推荐600到60,000道尔顿、优选地3000到50,000道尔顿、更优选地6,000到30,000道尔顿的HPMC起始物质。根据基尔里[基尔里；碳水化合物聚合物，45(2001)293-303(Keary,C.M.；Carbohydrate Polymers 45(2001)293-303)，表7和表8]，以2重量％水溶液测定，重量平均分子量为约85到100kDa的HPMC的粘度是约50mPa×s。大量当前已知药物在水中具有低溶解性，使得需要复杂技术来制备剂型。一种已知方法包括将此类药物与医药学上可接受的水溶性聚合物(如酯化纤维素醚)一起溶解于任选地与水掺合的有机溶剂中，且喷雾干燥所述溶液。酯化纤维素醚旨在降低药物的结
晶度，从而使药物溶解所要的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，摄取后个体对其的活体内吸收。不利的是，已知酯化纤维素醚通常不可以有效地用于喷雾干燥操作。当将已知酯化纤维素醚以高浓度溶解于有机溶剂中，如7到10重量％的浓度，并且将此类溶液与药物组合并且进行喷雾干燥时，所得溶液具有高粘度，难以喷雾干燥并且往往会堵塞喷雾干燥装置。当利用高度稀释的溶液时，必须将过高量的有机溶剂蒸发。当将酯化纤维素醚溶解于有机溶剂中并且用于包覆目的，如锭剂包覆时，出现类似问题。因此，极理想的是寻找可以有效地用于喷雾干燥和包覆方法的新颖酯化纤维素醚。尤其理想的是寻找适用于改善药物溶解性的此类新颖酯化纤维素醚。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为酯化纤维素醚，其包含(i)脂肪族单价酰基；或(ii)式-C(O)-R-COOA的基团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或(iii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，在20℃下以酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液测量，其粘度高达2.33mPa·s，并且在20℃下以酯化纤维素醚于丙酮中的10wt％溶液测量，其粘度高达13mPa·s。本专利技术的另一方面是一种包含液体稀释剂和至少一种上述酯化纤维素醚的组合物。本专利技术的另一方面是一种至少一种活性成分于至少一种上述酯化纤维素醚中的固体分散液。本专利技术的另一方面是一种包覆有至少一种上述酯化纤维素醚的剂型。本专利技术的另一方面是一种包含至少一种上述酯化纤维素醚的胶囊壳。具体实施方式酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有在本专利技术的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。酯化纤维素醚较佳是酯化烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着在本专利技术的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常一或两个类别的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地为存在单一类别的羟基烷氧基，更优选地为羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所定义的酯化纤维素醚的说明性实例是酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟
基乙基纤维素、羟基丙基纤维素以及羟基丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素以及羟基丁基乙基纤维素；以及具有两个或两个以上羟基烷基的物质，如酯化羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。最优选地为酯化纤维素醚为酯化羟基烷基甲基纤维素，如羟基丙基甲基纤维素。脱水葡萄糖单元的羟基经羟基烷氧基取代的程度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)为酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可以进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂来醚化。对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单一羟基烷氧基或如上所述的侧链，其中两个或两个以上羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化或未烷基化并不重要；对于确定MS(羟烷氧基)包括烷基化与非烷基化的羟烷氧基取代基。本专利技术的酯化纤维素醚的羟基烷氧基摩尔取代度在0.05到1.00范围内，优选地0.08到0.90、更优选地0.12到0.70、最优选地0.15到0.60并且尤其0.21到0.50范围内。每脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数表示为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本专利技术内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本专利技术的酯化纤维素醚的DS(烷氧基)优选地在1.0到2.5，更优选地在1.1到2.4，甚至更优选地在1.2到2.2，最优选地在1.6到2.05，并且尤其地在1.7到2.05范围内。酯化纤维素醚最优选地为酯化羟基丙基甲基纤维素，其DS(甲氧基)在上文对于DS(烷氧基)指定的范围内，并且其MS(羟基丙氧基)在上文对于MS(羟基烷氧基)指定的范围内。本专利技术的酯化纤维素醚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酯化纤维素醚其包含(i)脂肪族单价酰基；或(ii)式‑C(O)‑R‑COOA的基团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或(iii)脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOA的基团的组合，其具有在20℃下以所述酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液测量的高达2.33mPa·s的粘度，并且其具有在20℃下以所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt％溶液测量的高达13mPa·s的粘度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.07 US 61/7741581.一种酯化纤维素醚其包含(i)脂肪族单价酰基；或(ii)式-C(O)-R-COOA的基团，其中R为二价脂肪族或芳香族烃基并且A为氢或阳离子；或(iii)脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOA的基团的组合，其具有在20℃下以所述酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液测量的高达2.33mPa·s的粘度，并且其具有在20℃下以所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt％溶液测量的高达13mPa·s的粘度。2.根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其具有在20℃下以所述酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液测量的1.20到1.80mPa·s的粘度。3.根据权利要求1或2所述的酯化纤维素醚，其具有在20℃下以所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt％溶液测量的高达10mPa·s的粘度。4.根据权利要求3所述的酯化纤维素醚，其具有在20℃下以所述酯化纤维素醚于丙酮中的10wt％溶液测量的高达3mPa·s的粘度。5.根据权利要求1到4中任一项所述的酯化纤维素醚，其中所述脂肪族单价酰基为乙酰基、丙酰基或丁酰基并且所述式...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·布拉克哈根，S·J·吉尔劳德，N·S·格拉斯曼，O·彼得曼，R·L·斯密特，M·斯皮尔，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US