包含纤维素醚的施加到粘膜的组合物制造技术

一种设计用于施加到粘膜的组合物，其包含i)张力调节剂，ii)水性液体稀释剂，和iii)0.1到6重量％具有至多8000mPa·s的粘度的纤维素醚，其中所述纤维素醚具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得s23/s26为0.29或更小，其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代，且其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于施加到粘膜的组合物，例如用于经粘膜传递生理活性剂，和一种向个体投与生理活性剂的方法。
技术介绍
如用于经粘膜传递生理活性剂的药物组合物的用于施加到粘膜的组合物已经公知有很长时间了。滴鼻剂和喷鼻剂已经众所周知为旨在用于向鼻腔投药的药物传递系统。然而，已知的滴鼻剂和喷鼻剂常常经由从鼻孔滴落或经由鼻腔的后部进入鼻咽而迅速地离开鼻腔，这会导致生理活性剂的功效不充分。如软膏或凝胶的高粘度传递系统在鼻腔中停留较长一段时间，但是软膏和凝胶的精确剂量难以计量并且难以后续传递到鼻腔内的所需位置。如果将药物组合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如颊粘膜，那么也会出现类似问题。为了解决这个问题，欧洲专利EP0023359公开了一种用于施加到鼻腔粘膜的粉末状药物组合物，其包含药物和载剂。所述组合物的至少90％由有效粒径为20到250μm的粒子组成。在37℃±0.2℃下，针对包含纤维素的低碳数烷基醚的组合物的2％水溶液所测定，其粘度是5到5000mPa·s。纤维素的低碳数烷基醚优选地是甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。据说醚取代度为0.1到6、尤其是0.4到4.6的那些是优选的。药物组合物吸收鼻粘膜上的粘液并且以流体表面形式覆盖鼻粘膜。不幸的是，将粉末状药物组合物喷洒到鼻腔内是非常复杂的。欧洲专利EP023359提出用粉末状组合物填充胶囊，将其安装在配备有针的喷雾器中，用所述针刺穿胶囊，从而在胶囊的顶面和底面上得到微孔并且之后借助于橡皮球送风以喷射出粉末。此外，粉末状组合物常常给出鼻腔内的异物感，刺激鼻腔并且会导致鼻腔变干。鉴于用于施加到粘膜的现有技术组合物的以上所提到的不足之处，本专利技术的目的是提供一种可以容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留较长一段时间的组合物。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为施加到粘膜的组合物，其包含i)张力调节剂，ii)液体稀释剂，其中至少55重量％为水，和iii)以组合物的总重量计0.1到6重量％的纤维素醚，其中以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，纤维素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且其中纤维素醚具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得s23/s26为0.29或更小，其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代，且其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代。本专利技术的另一个方面是一种包含以上所提到的组合物的容器，其中所述容器被设计成用于通过喷雾或以滴剂形式释放组合物。本专利技术的另一个方面是一种向个体经粘膜投与生理活性剂的方法，其中以上所提到的另外包含生理活性剂的组合物被施加到个体的粘膜。具体实施方式出人意料地，已经发现本专利技术组合物展现至多37℃、通常至多35℃并且更通常至多33℃的胶凝温度。本专利技术组合物的胶凝温度一般为至少18℃，通常至少21℃，更通常至少24℃，且最通常至少27℃。本专利技术组合物非常适用于施加到粘膜，例如用于经粘膜传递生理活性剂。在5℃或20℃下(即，在通常储存和/或施加组合物的温度下)的低粘度有助于例如以滴剂形式或通过喷雾从包含所述组合物的容器中释放出所述组合物，并且将所述组合物投与到粘膜。组合物的温度在其施加到粘膜之后增加。本专利技术组合物的胶凝温度下的热胶凝触发两个现象以使传递系统的功效最大化：1)热胶凝化组合物的高粘度主要部分促进本专利技术组合物保留于粘膜上；2)在本专利技术组合物的热胶凝后出现脱水收缩，且羟烷基甲基纤维素、张力调节剂和通常存在的生理活性剂浓缩到与粘膜最紧密地介接的脱水收缩层中而不是在脱水收缩流体中冲洗出粘膜。按照惯例，已经发现，羟烷基甲基纤维素、尤其是羟丙基甲基纤维素非常适用于各种应用，提供增稠、冷冻/解冻稳定性、润滑性、水分保留和释放、成膜、修饰释放、质地、稠度、保形性、乳化、结合、胶凝以及悬浮性质。然而，如随附实例中所示，如羟丙基甲基纤维素的羟烷基甲基纤维素在哺乳动物的鼻腔(如人类的鼻腔)内遭到的温度下通常不向组合物提供足够的增稠作用。羟烷基甲基纤维素的一种与众不同的性质是已知其在水中展现出反向热胶凝；换句话说，羟烷基甲基纤维素当以2％的浓度溶解时，在超过50℃的温度下胶凝，并且如果再次冷却到20℃或更低的温度，那么形成液体。在约5℃下在水中单独溶解到2重量％的大部分羟烷基甲基纤维素将沉淀并且随后在比人类的正常体温高至少约10℃下胶凝。在本专利技术中，施加到粘膜的组合物包含至少一种纤维素醚，其具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且其具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基。羟烷基可彼此相同或不同。优选地，纤维素醚包含一个或两个类别的羟烷基，更优选地一个或多个类别的羟基-C1-3-烷基，如羟丙基和/或羟乙基。适用的任选的烷基为例如乙基或丙基，乙基为优选的。优选的三元纤维素醚为乙基羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基甲基纤维素或羟乙基羟丙基甲基纤维素。优选的纤维素醚为羟烷基甲基纤维素，确切地说羟基-C1-3-烷基甲基纤维素，如羟丙基甲基纤维素或羟乙基甲基纤维素。纤维素醚的基本特征为其在脱水葡萄糖单元上的甲基的独特分布，使得s23/s26为0.29或更小，优选地0.28或更小，更优选地0.26或更小，最优选地0.24或更小，且确切地说0.22或更小。通常，s23/s26为0.05或更大，更通常0.08或更大，且最通常0.11或更大。在比率s23/s26中，s23为仅脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数，并且s26为仅脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数。为了测定s23，术语“其中仅脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数”意思是6位置不经甲基取代；举例来说，其可为未经取代羟基或其可为经取代羟烷基、甲基化羟烷基、不同于甲基的烷基或烷基化羟烷基。为了测定s26，术语“其中仅脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代的脱水葡萄糖单元的摩尔分数”意思是3位置不经甲基取代；举例来说，其可为未经取代羟基或其可为经取代羟烷基、甲基化羟烷基、不同于甲基的烷基或烷基化羟烷基。如本文所用，术语“经甲基取代的羟基”或“经羟烷基取代的羟基”意思是羟基上...

【技术保护点】
一种施加到粘膜的组合物，其包含i)张力调节剂，ii)液体稀释剂，其中至少55重量％为水，和iii)以所述组合物的总重量计0.1到6重量％的纤维素醚，其中以20℃下、10s‑1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，所述纤维素醚具有1.2到8000mPa·s的粘度，且其中所述纤维素醚具有通过1‑4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得s23/s26为0.29或更小，其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和3位置的两个羟基经甲基取代，且其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和6位置的两个羟基经甲基取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.25 US 61/8820411.一种施加到粘膜的组合物，其包含
i)张力调节剂，
ii)液体稀释剂，其中至少55重量％为水，和
iii)以所述组合物的总重量计0.1到6重量％的纤维素醚，
其中以20℃下、10s-1的剪切率下的2重量％水溶液形式测量，所述纤维素醚具
有1.2到8000mPa·s的粘度，且
其中所述纤维素醚具有通过1-4个键接合的脱水葡萄糖单元且具有甲基、羟烷基
和任选的不同于甲基的烷基作为取代基以使得
脱水葡萄糖单元的羟基经甲基取代以使得
s23/s26为0.29或更小，
其中s23为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和3位
置的两个羟基经甲基取代，且
其中s26为脱水葡萄糖单元的摩尔分数，其中仅所述脱水葡萄糖单元的2和6位
置的两个羟基经甲基取代。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述张力调节剂为碱金属或碱土金属卤化
物、右旋糖、木糖醇、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其另外包含生理活性剂。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中以20℃下、10S-1的剪切率下
的2重量％水溶液形式测量，所述纤维素醚具有1.8到6000mPa·s的粘度。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合物，其中以20℃下、10S-1的剪切率下
的2重量％水溶液形式测量，所述纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·柯蒂斯菲斯克，S·L·乔丹，T·L·罗格斯，M·克纳尔，M·布拉克哈根，R·阿登，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US