经皮吸收型液体制剂制造技术

本发明专利技术的目的是，提供一种缩短经皮吸收滞后时间且具有优异经皮渗透性的外用液体制剂，以及，提供一种降低皮肤刺激性的外用液体制剂。可解决上述问题的经皮吸收型液体制剂，其含有：(a)丙二醇40～98w/w％；(b)磷脂酰胆碱0.1～5w/w％；(c)油醇及/或异十八烷醇0.1～10w/w％；(d)药物0.1～25w/w％。进而，优选含有链烷醇胺。链烷醇胺优选三乙醇胺。

Percutaneous absorption liquid preparation

The purpose of the invention is to provide an external liquid preparation with excellent percutaneous permeability and shorten the percutaneous absorption lag time, and to provide an external liquid preparation for reducing skin irritation. Percutaneous absorption type liquid formulations, can solve the problems which contain propylene glycol (a) 40 ~ 98w/w%; (b) phosphatidylcholine 0.1 ~ 5w/w%; (c) oleyl alcohol and / or ISO eighteen alcohols 0.1 ~ 10w/w%; (d) drugs 0.1 ~ 25w/w%. Furthermore, it is preferable to contain alkanolamine. Alkanolamine is selected for the optimization of triethanolamine.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经皮吸收型液体制剂
本专利技术涉及一种经皮吸收型液体制剂。具体而言，本专利技术是涉及含有药物和磷脂酰胆碱的一种外用制剂组成物。
技术介绍
使各种药物经皮吸收的技术，已知的有，把药物及磷脂酰胆碱溶解在丙二醇溶剂中呈胶体分散的一种经皮吸收型液体制剂(专利文献1)。该技术以简单的组成却在多种药物的皮肤渗透性方面显示了很高的效果。然而，根据药物的种类，有时要求短时间内达到极高的吸收性，那就需更进一步提高皮肤渗透性。一方面，为了提高经皮吸收性，有的文献提议添加高级脂肪酸、高碳醇、脂肪酸酯等经皮吸收促进剂(例如、专利文献2及3)，但是，关于含有丙二醇及磷脂酰胆碱的胶体型液体制剂，缩短经皮吸收的滞后时间、提高皮肤渗透性的技术尚未被提议。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2015/072564专利文献2：特开2014-152162号公报专利文献3：特开2013-60395号公报
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题：本专利技术的目的是，提供一种缩短经皮吸收的滞后时间且快速达到最大透皮渗透速率的经皮吸收型液体制剂，以及，提供一种降低皮肤刺激性且适合长时间及/或长期投药的经皮吸收型液体制剂。解决问题的技术方案：本专利技术人发现，在含有药物、磷脂酰胆碱及丙二醇的胶体型分散液中，通过进一步含有特定的高碳醇，得到一种经皮吸收型液体制剂，其可以缩短经皮吸收的滞后时间、短时间内达到高血药浓度，从而完成本专利技术。即，本专利技术提供一种经皮吸收型液体制剂，其含有：(a)丙二醇40～98wt％；(b)磷脂酰胆碱0.1～5wt％；(c)油醇及/或异十八烷醇0.1～10wt％；(d)药物0.1～25wt％。专利技术的效果通过本专利技术得到的经皮吸收型液体制剂，可以缩短经皮吸收的滞后时间，快速达到最大透皮速率。有的药物，如果通过现有的经皮给药制剂，有报告称在提高透皮渗透速率的同时却伴随着皮肤刺激，但如果通过本专利技术，可提供显著降低皮肤刺激、适合长时间及/或长期投药的经皮吸收液体制剂。附图说明图1是对实施例1-1及比较例1-1的液体制剂，采用大鼠进行利扎曲普坦体内血药浓度评价试验结果的示意图。图2是对实施例2-1及比较例2-3的液体制剂，采用微型猪进行多奈哌齐体内血药浓度评价试验结果的示意图。图3是对实施例4的液体制剂，采用大鼠皮进行体外透皮试验结果的示意图。具体实施方式本专利技术的经皮吸收型液体制剂，在丙二醇或含丙二醇的溶剂中，含有药物、磷脂酰胆碱，更进而含有油醇及/或异十八醇(16-甲基十七烯-1-醇)。本说明书中的术语“含丙二醇的溶剂”是指，溶解混合了水等溶解辅助剂及/或亲水性溶剂的丙二醇，详见后述。具有生理活性的低分子化合物、中分子化合物、高分子化合物都可以用作“药物”，通常含有1个或2个以上的极性基团。本说明书中的术语“药物”，也包括这些药物在药理上允许的加成盐。上述“低分子化合物”是指分子量低于约500的化合物，具体可例示如下：雷美替胺、雷沙吉兰、多奈哌齐等含有二氢化茚结构的药物，利扎曲普坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、伊来曲普坦、阿莫曲坦等含有吲哚结构的药物，多奈哌齐、苯海索、苯基异恶唑基六氢吡啶乙醇等含有哌啶骨架的药物，吗啡、羟考酮、加兰他敏等含有苯并弗林骨架的药物，艾司西酞普兰、加兰他敏等含有异苯并弗林结构的药物，帕罗西汀等含有苯并二噁茂结构的药物，吲哚美辛、培高利特、溴隐亭、昂旦司琼等含有吲哚结构的药物，格拉司琼等含有吲唑结构的药物，雷洛昔芬、齐留通等苯并噻吩结构的药物，鲁拉西酮等含有苯并异噻唑结构的药物，替扎尼定等含有苯并噻二唑结构的药物，金刚烷胺、美金刚、维达列汀等含有金刚烷骨架的药物，曲马多、吗啡、羟可酮、氢化吗啡酮等阿片类镇痛药，鹅肌肽等组氨酸衍生物，阿司匹林、水杨酸甲酯等水杨酸衍生物。上述“中分子化合物”是指分子量约在500到2000之间的化合物，包含肽类化合物。上述“高分子化合物”是指分子量约在15万到200万之间的化合物，例如有糖链、蛋白质等。药物可以两种以上组合使用。药物可以单独使用或两种以上组合使用，其含量，例如可在液体制剂总重量的0.1～25wt％的范围内选择。磷脂酰胆碱是化学式(I)所示化合物的总称，通常，以含有R1及R2的种类及不同组合的混合物形式提供。[化学式1](式中，R1和R2是相同或不同的C12-22烃基)本专利技术中，R1和R2中至少有一个是不饱和烃基，可使用不饱和磷脂酰胆碱。虽然R1和R2也可以含有棕榈基(16：0)、硬脂基(18：0)等饱和烃基，但可用于本专利技术的不饱和磷脂酰胆碱中，这些饱和烃基的含有量为小于80％，优选小于70％，更优选小于60％，最优选小于50％。不饱和烃基可例示如下：棕榈酰基(16：1)、油基(18：1)、亚油基(18：2)、亚麻基(18：3)。本专利技术中不饱和磷脂酰胆碱所含的不饱和烃基，具有18个碳原子，例如油基、亚油基、亚麻基等，该不饱和烃基的含有率在20％以上为优选，更优选为30％以上，最优选为40％以上。使用不饱和磷脂酰胆碱，可制备出具有优异皮肤渗透性的稳定胶体分散液。本专利技术中，不饱和磷脂酰胆碱从大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等中天然提取，优选使用含量为95％以上的高纯度磷脂酰胆碱。使用经化学及/或生物修饰的磷脂酰胆碱，例如经加氢处理得到的氢化磷脂酰胆碱或与酶分解等得到的溶血磷脂酰胆碱，可能无法获得稳定的胶体分散液，因此不优选。但是，天然来源的卵磷脂的部分氢化产物等，即使是经化学及/或生物修饰的磷脂酰胆碱，也具有高不饱和度和高纯度(例如，碘值为20以上，以及溶血磷脂酰胆碱的含量小于10％)，可以用作本专利技术的“不饱和磷脂酰胆碱”。磷脂酰胆碱的含量通常在0.1～5w/w％范围内选择，优选0.1～3w/w％，更优选0.1～2.0w/w％，特别优选为0.2～1.5w/w％。如果磷脂酰胆碱的含量小于0.1wt％，可能无法形成稳定的液体制剂，因此不作为优选。加入磷脂酰胆碱含量即使超过5wt％，皮肤渗透性不会随磷脂酰胆碱含量的增加而提高。本专利技术的液体制剂，通过把在丙二醇中呈溶解状态的药物与在丙二醇中呈溶解状态的磷脂酰胆碱进行混合来制备。当药物在丙二醇中不溶或难溶，不能达到需要的溶解量时，制备“含丙二醇的溶剂”，即在丙二醇中添加水、聚乙二醇等溶解辅助剂，然后，将药物溶解于含丙二醇的溶剂中，从而制备出溶解状态的药物。将药物溶解于丙二醇或含丙二醇的溶剂，进而再添加磷脂酰胆碱或含磷脂酰胆碱的丙二醇溶液，并混合，从而制备出呈现优异皮肤渗透性的液体制剂。该液体制剂通常为胶体型分散液。如果是低分子的药物，观测到粒径的中央值在5～200nm范围的居多。溶解辅助剂的添加量的可选择范围是，相对于液体制剂的总重量，丙二醇的含量在40wt％以上、优选60wt％以上。溶解辅助剂的添加量，相对于丙二醇，例如可选择范围为0～50wt％，优选0～35wt％。含丙二醇的溶剂可根据需要进一步加入混合丙二醇的亲水性有机溶剂。具体而言，例如甘油，1,3-丁二醇等多元醇。这种亲水性有机溶剂的含量，例如为含丙二醇的溶剂的不到30wt％、优选为不到20wt％。相对于丙二醇，这种亲水性有机溶剂的含量为不到丙二醇的50wt％。本专利技术的液体制剂，还进一步含有油醇及/或异十八烷醇。含有油醇及/或异十八烷醇，使药物的皮肤渗透性飞跃式提高。特别是，缩短经皮吸收的滞后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮吸收型液体制剂，其含有：丙二醇 40～98wt％；磷脂酰胆碱 0.1～5wt％；油醇及/或异十八烷醇 0.1～10wt％；药物 0.1～25wt％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.05.19 JP 2015-101915;2015.08.19 JP 2015-162241.一种经皮吸...

【专利技术属性】
技术研发人员：山崎启子，
申请(专利权)人：株式会社梅德瑞科思，
类型：发明
国别省市：日本,JP