含有美金刚的经皮吸收型液体制剂制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种含有美金刚的外用制剂，其皮肤刺激性降低，而且具有优异的经皮渗透性、适合长期连续投药。本发明专利技术的外用制剂是，含有美金刚或其盐，并且含有以下组分的经皮吸收型液体制剂：0.05～1.5w％的磷脂酰胆碱、35～55w％的丙二醇、18‑30w％的甘油、22‑32w％的水。水的含量小于22w％，皮肤刺激性可能会变强；大于32w％，皮肤渗透性可能会低下。甘油的含量小于18w％，皮肤刺激可能会变强；大于30w％，皮肤渗透性可能会低下。

Memantine-containing transdermal absorbent liquid preparations

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有美金刚的经皮吸收型液体制剂
本专利技术涉及一种含有美金刚作为活性成分的经皮吸收型液体制剂，更具体而言，涉及一种降低皮肤刺激性的外用制剂组合物。
技术介绍
美金刚具有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制作用，被用作阿尔茨海默型认知障碍症的治疗药物。目前，盐酸美金刚的经口给药剂型可以使用薄膜包衣片及口腔崩解片。但认知障碍症状发病时，口服治疗药物会变得困难。因此，已有提出通过贴剂方式经皮给药美金刚的方案。然而，美金刚的经皮给药因显示强烈的皮肤刺激性，不适合长期持续给药。作为解决上述美金刚皮肤刺激问题的手段，已有提出降低美金刚的经皮渗透速度至一定值以下的方法(专利文献1)、以含磷脂酰胆碱的组合物来降低皮肤刺激性的方法(专利文献2)等。现有技术文献：专利文献：专利文献1:JP-A-2009-13171专利文献2:WO2016/186157
技术实现思路
专利技术要解决的问题：本专利技术的目的是，提供一种降低皮肤刺激性且具有优异皮肤渗透性、适合长期连续给药的、含有美金刚的外用制剂。解决问题的技术方案：本专利技术人努力研究的结果，发现在美金刚的经皮吸收型液体制剂中将磷脂酰胆碱、丙二醇、甘油以及水按一定比例配制成组合物，上述问题可得以解决，从而完成了本专利技术。本专利技术可例举如下(1)-(8)：[1]一种经皮吸收型液体制剂，含有美金刚或其盐，并且含有：[2]上述[1]所述的经皮吸收型液体制剂，还含有链烷醇胺和/或高级醇。[3]上述[2]所述的经皮吸收型液体制剂，所述链烷醇胺是三乙醇胺。[4]上述[2]或[3]所述的经皮吸收型液体制剂，所述高级醇是油醇。[5]一种经皮吸收促进剂，用于有效成分为美金刚或其盐的经皮吸收液体制剂，皮肤刺激性降低，并且含有：[6]上述[5]所述的经皮吸收促进剂，还含有链烷醇胺和/或高级醇。[7]上述[6]所述的经皮吸收促进剂，所述链烷醇胺是三乙醇胺。[8]上述[6]或[7]所述的经皮吸收促进剂，所述高级醇是油醇。附图说明图1是依赖于磷脂酰胆碱浓度变化的美金刚经皮渗透量的变化示意图。具体实施方式本专利技术的经皮吸收型液体制剂(以下称为“本专利技术液体制剂”)，含有美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)或其盐(以下也合称“美金刚”)作为有效成分。美金刚的成盐，可例示如下：盐酸盐、氢溴酸、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机盐；丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐等有机酸盐。其中，一般选用盐酸美金刚。美金刚或其盐的含量，例如可以是占本专利技术液体制剂总重量的0.1～25wt％、1～15wt％或4～12wt％。美金刚或其盐溶解或呈胶体分布在磷脂酰胆碱、丙二醇、甘油及水所组成的水性溶媒中。磷脂酰胆碱是化学式(I)所示化合物的总称，通常，以含有R1和R2的不同种类及组合的混合物形式提供。[化学式1](式中，R1及R2表示相同或不同的、C12-22烃基。)本专利技术中，R1、R2中至少有一个是不饱和烃基，可使用不饱和磷脂酰胆碱。虽然R1和R2也可以是含有棕榈基(16：0)、硬脂基(18：0)等的饱和烃基，但本专利技术可使用的不饱和磷脂酰胆碱中，这些饱和烃基的含有率为小于80％，优选小于70％，更优选小于60％，特别优选小于50％。不饱和烃基可例示如下：棕榈酰基(16∶1)，油基(18∶1)，亚油基(18∶2)，亚麻基(18∶3)。本专利技术中不饱和磷脂酰胆碱所含的不饱和烃基，具有18个碳原子，例如油基、亚油基、亚麻基等，该不饱和烃基的含有率在20％以上为优选，更优选为30％以上，特别优选为40％以上。使用不饱和磷脂酰胆碱，可制备出具有优异皮肤渗透性的稳定溶剂或胶体分散液。本专利技术中的不饱和磷脂酰胆碱，可以优选使用天然提取自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等、且含量为95％以上的高纯度磷脂酰胆碱。不优选使用经化学和/或生物改性的磷脂酰胆碱，例如使用经加氢处理得到的氢化磷脂酰胆碱、酶分解等得到的溶血磷脂酰胆碱等，可能无法获得稳定的胶体分散液。但是，即使是经化学或生物改性的磷脂酰胆碱，如天然来源的卵磷脂的部分氢化产物等，也具有高不饱和度和高纯度的磷脂酰胆碱(例如，碘值为20以上，以及溶血卵磷脂含量小于10％)，可以用作本专利技术的“不饱和磷脂酰胆碱”。磷脂酰胆碱的含量，通常在占本专利技术液体制剂总重量的0.01～2wt％范围内选择。美金刚的经皮渗透量密切依赖于磷脂酰胆碱的浓度。磷脂酰胆碱的含量优选0.05～1.5wt％，更优选0.075～1.0wt％。特别是在0.09～0.11wt％范围内，美金刚的经皮渗透性显著提高。水(例如纯净水)的含量范围是，占本专利技术液体制剂总重量的约22wt％～约32wt％。水含量如果小于约22wt％，皮肤刺激性可能会变强，而大于约32wt％，经皮渗透性会降低。甘油的含量范围是，占本专利技术液体制剂总重量的约18wt％～约30wt％。甘油的含量如果小于18wt％，皮肤刺激性可能会变强，而大于约30wt％，经皮渗透性可能会降低。水与甘油的重量比可以是，例如，水∶甘油＝0.9∶1～1.5∶1，优选为水∶甘油＝1∶0.9～1.4∶1。丙二醇的含量范围可以是本专利技术液体制剂总重量的约35wt％～约55wt％，优选为约40wt％～约50wt％。丙二醇的含量如果小于约35wt％，经皮渗透性可能会变差，如果大于55wt％，皮肤刺激性可能会变强。水与丙二醇的重量比可以是，例如，水：丙二醇＝1∶1.2～1∶2.1，水∶丙二醇＝1∶1.5～1∶2.0。甘油与丙二醇的重量比可以是，例如，甘油∶丙二醇＝1∶1.4～1∶2.6，甘油∶丙二醇＝1∶1.6～1∶2.4。本专利技术液体制剂，还优选含有链烷醇胺。含有链烷醇胺，使美金刚的皮肤渗透性进一步提高。链烷醇胺可使用具有2至12个碳原子的伯、仲或叔链烷醇胺。其中，仲、叔链烷醇胺为优选，叔链烷醇胺为特别优选。具体可例示如，二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺和三异丙醇胺。三乙醇胺是特别优选的，因为其具有优异的皮肤渗透促进效果。链烷醇胺的含量，可在占本专利技术液体制剂总重量的约0.001w/w％～约0.1w/w％的范围内进行选择。本专利技术液体制剂，可进一步含有油醇、异硬脂醇等高级醇。含有高级醇，使美金刚的皮肤渗透性可以进一步得到提高。特别是，可缩短美金刚的经皮吸收迟延时间，用于皮肤后可快速达到最大皮肤渗透速度。高级醇的含量可选自以下范围：占本专利技术液体制剂总重量的约0.01wt％～约2.0wt％，优选为约0.01～约1.0wt％或约0.04～约0.06wt％。本专利技术液体制剂，还可根据需要含有用于外用制剂或化妆品原料的各种添加剂。这些添加剂包括香料、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、PH调节剂、紫外线吸收剂、抗菌剂等。抗氧化剂，例如有：生育酚乙酸酯、乙二胺四乙酸二钠，异抗坏血酸，1,3-丁二醇，焦亚硫酸钠等。防腐剂，例如有山梨酸、牛磺酸等。PH调节剂，例如有：柠檬酸、醋酸、酒石酸等有机酸；磷酸、盐酸等无机酸；磷酸氢钠、磷酸氢二钾等磷酸盐。将本专利技术液体制剂施用于皮肤的方法没有特别限制，如涂布或喷雾法、或将液体制剂负载于合适的载体敷贴在皮肤上给药的方法等。其中，敷贴负载有本专利技术液体制剂的载体(无纺布、发泡基质等)的方法为优选，因为它具有调整剂量容易、可处理性良好的特点。实施例以下，通过实施例对本专利技术进行更详细说明，但本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种经皮吸收型液体制剂，其特征在于，含有美金刚或其盐，并且含有：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.04.11 JP 2017-078559;2017.05.01 JP 2017-090921.一种经皮吸收型液体制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：山崎启子，
申请(专利权)人：株式会社梅德瑞科思，
类型：发明
国别省市：日本,JP