用于治疗胰岛素抵抗的组合物和方法技术

提供了用于治疗或增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、预防胰岛素抵抗和治疗胰岛素抵抗障碍的式(I)的化合物及其药学上有效的盐

Compositions and methods for the treatment of insulin resistance

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗胰岛素抵抗的组合物和方法对政府授权的提及本专利技术在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)颁布的授权编号RO1-DK090588下在政府支持下完成。美国政府具有本专利技术的某些权利。对相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月7日提交的美国临时申请号62/384,390的权益，其整个公开内容通过引用并入本文。序列表本申请含有已经通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表并特此通过引用整体并入。所述ASCII副本(创建于2017年9月6日)的名称为35926_0495_WO_565205_SL.txt且是1,200字节大小。
本专利技术涉及代谢疾病的领域。具体地，本专利技术涉及胰岛素抵抗(insulinresistance)的治疗。
技术介绍
在I型糖尿病(也被称作胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)或青少年糖尿病)中，胰腺几乎不产生或根本不产生胰岛素。认为I型糖尿病部分地源自对胰腺的产生胰岛素的β-细胞的自身免疫攻击。II型糖尿病(T2DM)(也被称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成年发作的糖尿病)大部分由胰岛素抵抗造成并最终导致β-细胞耗竭，从而导致β-细胞破坏。胰岛素抵抗与对胰岛素的周围组织应答的病损有关。在遗传上易感的人中，T2DM主要是由于肥胖且并非由于缺乏锻炼。它占糖尿病病例的约90％。自1960年以来T2DM的发病率已经与肥胖平行地显著增加。认为它折磨在美国的大约1820万人。T2DM通常开始于中年或老年。但是，作为肥胖流行病的结果，显著更年轻的患者被诊断出该病症。II型糖尿病与短10年的预期寿命有关。胰岛素抵抗通常被视作这样的病理学状况：其中细胞不能对激素胰岛素的正常作用产生应答。当身体在胰岛素抵抗的条件下产生胰岛素时，身体中的细胞是对胰岛素有抗性的(resistant)且不能有效地使用它，从而导致高血糖。在T2DM的早期阶段，显著的异常是降低的胰岛素敏感性。在该阶段，通过本领域已知的多种措施和药物可以逆转高血糖症。响应于逐渐增加的胰岛素抵抗，β-细胞被迫产生更多的胰岛素，或被触发以增殖和/或粒化，从而产生甚至更多的胰岛素。胰岛素的过度产生或β-细胞的过度活性然后可以导致β-细胞耗竭，从而导致β-细胞群体的破坏。胰腺因而不再可以提供适当水平的胰岛素，从而导致在血液中升高的葡萄糖水平。最终，明显的高血糖症和高脂血症发生，从而导致与糖尿病有关的破坏性的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。胰岛素抵抗存在于几乎所有的肥胖个体中(Paoletti等人,VascHealthRiskManag2:145-152)。肥胖有关的胰岛素抵抗极大地增加了T2DM、高血压、血脂异常和非酒精性脂肪肝病的风险，它们一起被称作代谢综合征或胰岛素抵抗综合征(Reaven,Diabetes,37:1595-1607(1988))。胰岛素抵抗和T2DM与增加的心脏病发作、中风、截肢术、糖尿病性视网膜病变和肾衰竭风险有关。对于极端病例，肢体的循环受到影响，可能需要截肢术。听力、视力和认知能力的丧失也已经与这些病症关联。在儿童和成年人中的胰岛素抵抗的控制基本上基于饮食和生活方式改变，包括更健康的饮食习惯和增加的锻炼。这些实践在提高胰岛素敏感性方面和在减慢疾病的进展方面可以是非常有效的，但是它们难以应用，且实际上不会被大多数患者遵循。T2DM可以用促进胰岛素敏感性的药物(例如，噻唑烷二酮类(thiazolidinedionesthes))治疗，但是它们在降低该疾病的进展速率方面的效力是非常低的。在该疾病的最晚期阶段需要胰岛素治疗。噻唑烷二酮类(诸如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)结合过氧化物酶体增殖物激活受体，即一组在细胞核内的受体分子。这些受体的正常配体是游离脂肪酸(FFA)和类花生酸。当被激活时，所述受体迁移至DNA，从而激活许多特定基因的转录。这些不同基因的激活导致：1)减小胰岛素抵抗，2)改变脂肪细胞分化，3)抑制VEGF诱导的血管生成，4)降低瘦素水平(导致增加的食欲)，5)降低某些白介素(例如，IL-6)水平，和6)增加脂联素水平。但是，噻唑烷二酮摄入经常与重量增加有关。在降低疾病进展速率方面的效力是低的。因而，仍然需要更有效的对胰岛素抵抗的疗法。仍然没有完全理解肥胖如何促进胰岛素抵抗，尽管已经提出了几种可能的机制。游离脂肪酸和促炎细胞因子的血浆浓度、内质网(ER)应激和氧化性应激都在肥胖中升高，且已经被证实会诱导胰岛素抵抗。但是，它们可能是仅在长期过量营养物摄入以后才发生的晚期事件。在营养过剩中，过量的葡萄糖被消费且大量的葡萄糖经由糖酵解和TCA循环而代谢，从而导致在线粒体电子传递链中增加的NADH和FADH2产生和增加的活性氧类别(ROS)。当ROS的产生超过它们的解毒时，氧化性应激发生。氧化性应激可以在蛋白中造成可逆的或不可逆的变化。可逆的变化发生在半胱氨酸残基中，且可以被抗氧化蛋白修复。另一方面，氧化性应激可以通过反应性羰基(主要是醛类和酮类)的形成直接地或间接地诱导对蛋白的不可逆损伤。赖氨酸或精氨酸残基的直接蛋白羰基化通过金属阳离子与过氧化氢的Fenton反应而发生，从而形成谷氨酸半醛。间接羰基化可以通过反应性的α,β-不饱和醛类(它们是多不饱和脂肪酸(PUFA)的氧化修饰的产物)发生。最常见的反应性醛是4-羟基壬烯醛(4-HNE)。4-HNE经由迈克尔加成和希夫碱形成与蛋白的半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸残基反应。羰基衍生物(即醛类和酮类)的引入会改变多肽链的构象，从而导致蛋白的部分或完全灭活。因为蛋白羰基化是不可逆的过程，它对细胞是有害的。已经报道了在T2DM中和在糖尿病大鼠的肝中的4-HNE增加。在2015年报道的研究中，健康男性摄入约6000千卡/天的常见美国饮食[约50％碳水化合物(CHO)、约35％脂肪和约15％蛋白]持续1周。该饮食造成3.5kg的快速重量增加以及全身和脂肪组织胰岛素抵抗和氧化性应激的快速发生(2-3天以后)，但是没有炎症或ER应激。Boden等人,ScienceTranslationMedicine,7(304):304re7(2015年9月9日)。在脂肪组织中，氧化性应激与几种GLUT4翻译后修饰有关，包括广泛的GLUT4羰基化以及紧密靠近葡萄糖运输通道的HNE和谷氨酸半醛的加成。上文出处。GLUT4是脂肪组织中的主要的促进胰岛素的葡萄糖转运蛋白。羰基化通常造成蛋白交联以及蛋白功能的丧失或改变(Schaur,Mol.AspectsMed.24:149-159(2003)且可以靶向受影响的蛋白用于被26S蛋白酶体选择性降解(Kastle等人,Curr.Pharm.Des.17:4007-4022(2011))。尽管有这些进步，仍然需要用于预防和治疗胰岛素抵抗的治疗剂，特别是在肥胖患者中，所述肥胖患者通常遭受胰岛素抵抗或最易于发生胰岛素抵抗和最终的II型糖尿病。
技术实现思路
在一个实施方案中，一种用于在有此需要的受试者中增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗和/或预防胰岛素抵抗的方法包括给所述受试者施用有效量的根据式I的化合物或其药学上有效的盐：其中：R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未被取代的或被取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在有此需要的受试者中增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗和/或预防胰岛素抵抗的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据式I的化合物或其药学上有效的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.07 US 62/384,3901.一种用于在有此需要的受试者中增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗和/或预防胰岛素抵抗的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的根据式I的化合物或其药学上有效的盐：其中：R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(C1-C6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(C1-C6)烷基，其中在所述被取代的芳(C1-C6)烷基和被取代的杂芳(C1-C6)烷基上的取代基选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基)]2、-OH、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SH、(C1-C6)烷硫基、-SONH2、-SO2NH2、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基和-NHSO2NH2；R2选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(C1-C6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(C1-C6)烷基，其中在所述被取代的芳(C1-C6)烷基和被取代的杂芳(C1-C6)烷基上的取代基选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SH、(C1-C6)烷硫基、-SONH2、-SO2NH2、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基和-NHSO2NH2；R3、R4、R7、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自氢和-(C1-C6)烷基；R5和R6独立地选自氢、-(C1-C6)烷基和-OH，前提条件是，R5和R6不可以是-OH；R11和R12独立地选自氢、-(C1-C6)烷基和-OH，前提条件是，R11和R12不可以是-OH；m是1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2、3或4；p是1、2、3或4；q是0、1、2、3或4；且r是0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2独立地选自氢和-(C1-C8)烷基。3.根据权利要求1所述的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢和-(C1-C8)烷基。4.根据权利要求1所述的方法，其中R9、R10、R11、R12、R13和R14中的每一个独立地选自氢和-(C1-C8)烷基。5.根据权利要求3所述的方法，其中R9、R10、R11、R12、R13和R14中的每一个独立地选自氢和-(C1-C8)烷基。6.根据权利要求1所述的方法，其中m+n+o的总和是在2-10的范围内，且p+q+r的总和是在1-10的范围内。7.根据权利要求1所述的方法，其中m是3；p是4；n、o、q和r中的每一个是0。8.根据权利要求7所述的方法，其中R3、R4、R9和R10独立地选自氢和-(C1-C8)烷基。9.根据权利要求8所述的方法，其中R1和R2独立地选自氢和-(C1-C8)烷基。10.根据权利要求9所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R9和R10是氢。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述式I的化合物是(S)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸或其药学上有效的盐。12.根据权利要求1所述的方法，其中m是4；n是1或2；p是3；o、q和r中的每一个是0。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述式I的化合物是(S)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸或其药学上有效的盐、或(S)-2-氨基-5-((6-氨基戊基)氨基)戊酸或其药学上有效的盐。14.一种在有此需要的受试者中治疗胰岛素抵抗障碍的方法，所述方法包括给所述个体施用有效量的根据式I的化合物或其药学上有效的盐：其中：R1选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(C1-C6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(C1-C6)烷基，其中在所述被取代的芳(C1-C6)烷基和被取代的杂芳(C1-C6)烷基上的取代基选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基)]2、-OH、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SH、(C1-C6)烷硫基、-SONH2、-SO2NH2、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基和-NHSO2NH2；R2选自氢、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烯基、-(C1-C8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(C1-C6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(C1-C6)烷基，其中在所述被取代的芳(C1-C6)烷基和被取代的杂芳(C1-C6)烷基上的取代基选自卤素、-CN、-NO2、-NH2、-OH、卤代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、-SH、(C1-C6)烷硫基、-SONH2、-SO2NH2、-SO-(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2(C1-C6)烷基和-NHSO2NH2；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·梅拉利，C·A·巴雷罗，W·E·奇尔德斯，G·C·莫尔顿，
申请(专利权)人：坦普尔大学，
类型：发明
国别省市：美国,US