含有碱性药物和山梨酸的经皮吸收组成物制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种改善碱性药物经皮渗透性的经皮吸收组成物以及碱性药物的经皮吸收促进剂。通过含有碱性药物或其盐、和山梨酸及/或山梨酸金属盐的经皮吸收组成物，可达到上述目的。相对于1摩尔碱性药物，山梨酸成分的含量优选0.5～2.5摩尔。本发明专利技术的组成物，还优选含有有机碱性化合物及/或无机碱性成分。

Percutaneous absorption components containing basic drugs and sorbic acid

The aim of the present invention is to provide a percutaneous absorption component to improve the percutaneous permeability of alkaline drugs and the percutaneous absorption enhancer of the basic drug. The above purpose can be achieved through the percutaneous absorption of alkaline drugs or their salts, and sorbic acid and / or salt of sorbic acid. Compared with 1 mole basic drugs, the content of sorbic acid was optimized by 0.5 to 2.5 mole. The composition of the invention also preferably contains organic alkaline compounds and / or inorganic alkaline components.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有碱性药物和山梨酸的经皮吸收组成物
本专利技术涉及含有碱性药物的外用制剂，具体来说，是涉及含有以山梨酸作为碱性药物经皮吸收促进剂的组成物。
技术介绍
作为改善碱性药物经皮渗透性的技术，已知且已取得一定成果的有：以碱性药物和有机酸反应形成等摩尔的盐，从而将碱性药物的脂溶性调节至适当范围的技术(例如，专利文献1)；以脂肪酸与有机胺化合物生成的离子液体作为经皮吸收促进剂的技术(例如，专利文献2)。但是，根据药物的种类，有时需要求更高的经皮渗透性，以先前的技术却无法制备出长期安定的制剂。另一方面，山梨酸作为防腐剂广为所知，可用于巴布剂等水型贴剂的防腐剂(例如，专利文献3)。然而，山梨酸对碱性药物具有优异的经皮吸收促进效果尚不为人所知，山梨酸用作经皮吸收促进剂、以及含山梨酸的非水性经皮吸收组成物也还没有被认知。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2010/016219专利文献2：WO2009/066457专利文献3：JP2014-125483A
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题：本专利技术的目的是，提供一种改善碱性药物经皮渗透性的经皮吸收组成物以及碱性药物的经皮吸收促进剂。解决问题的技术方案：本专利技术人等努力研究的结果，发现山梨酸对碱性药物具有优异的经皮吸收促进效果、以及通过山梨酸与碱性成分的组合使用更能增强该效果，从而完成了本专利技术。即，本专利技术包括以下(1)至(5)：(1)含有碱性药物或其盐、和山梨酸及/或山梨酸金属盐的经皮吸收组成物。(2)上述(1)所述的经皮吸收组成物，其中，相对于1摩尔碱性药物，山梨酸成分的含量为0.5～2.5摩尔。(3)上述(1)或(2)所述的经皮吸收组成物，进而含有有机碱性化合物及/或无机碱性成分。(4)上述(3)所述的经皮吸收组成物，其中，相对于1摩尔山梨酸成分，有机碱性化合物及/或无机碱性成分的含量为0.4～3.0摩尔。(5)含有山梨酸及/或山梨酸金属盐、和有机碱性化合物及/或无机碱性成分的碱性药物经皮吸收促进剂。专利技术的效果通过本专利技术，提供具有优异的碱性药物经皮渗透性的经皮吸收组成物，以及提供发现有优异经皮吸收促进效果的碱性药物经皮吸收促进剂。具体实施方式本专利技术的经皮吸收组成物，含有碱性药物或其盐，和山梨酸及/或山梨酸金属盐。本专利技术的碱性药物经皮吸收促进剂，含有山梨酸及/或山梨酸金属盐、和有机碱性化合物及/或无机碱性成分。【碱性药物】活性成分可采用因具有氨基等碱性基团而呈碱性的药物。具体可例示如下：氟西泮、利马扎封、美托咪定、右旋美托咪啶等镇静催眠药；甲基苯丙胺、哌醋甲酯等兴奋剂；丙咪嗪、地西泮、舍曲林、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、氟西汀、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、阿莫沙平、马普替林、米氮平、司普替林、度洛西汀、地西泮、依替唑仑等精神神经系统药物；利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、地布卡因等局部麻醉剂；奥昔布宁、坦索罗辛、丙哌维林、咪达那新、索非那新、达非那新、托特罗定等泌尿系统药物；替扎尼定、乙哌立松、普立地诺、琥珀胆碱等骨骼肌松驰药；利托君、美卢君等生殖器官用药；卡普氯铵、新斯的明、氨甲酰甲胆碱等自律神经用药；培高利特、溴隐亭、苯海索、金刚胺、罗匹尼罗、他利克索、普拉克索、罗替戈汀、卡麦角林、司立吉林、雷沙吉兰等帕金森氏症治疗药物；二氢麦角胺、舒马普坦、麦角胺、氟桂嗪、赛庚啶等抗偏头痛药物；氯马斯汀、苯海拉明、氯苯那敏、二苯拉林等抗组胺药物；妥布特罗、丙卡特罗、沙丁胺醇、克伦特罗、非诺特罗、特布他林、异丙肾上腺素等支气管扩张剂；地诺帕明等强心剂；烟胺乙酯、妥拉苏林等末梢血管扩张剂；尼古丁、伐尼克兰等戒烟辅助药物；阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛、卡替洛尔、缬沙坦、可乐定等心血管药；普萘洛尔、阿普洛尔、普鲁卡因胺、美西律等抗心律失常药物；丙谷胺、西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁等消化性溃疡治疗药物；多潘立酮、西沙必利等胃肠促动药；酮替芬、氮卓斯汀、依美斯汀等抗过敏药；阿昔洛韦等抗病毒药；多奈哌齐、他克林、槟榔碱、加蓝他敏、卡巴拉汀等阿尔茨海默病治疗药物；昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、阿扎司琼等五羟色胺受体拮抗剂/止吐药；吗啡、可待因、芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮等麻药类镇痛剂；特比萘芬、步替萘芬、阿莫罗芬、奈康唑、咪康唑、卢立康唑、伊曲康唑等抗真菌类药。碱性药物可以在游离状态使用，但考虑到稳定性和抑制皮肤刺激性等，其制剂学上可接受的酸加成盐为优选。酸加成盐，有盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐，也有富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等有机酸盐。碱性药物或其盐，可单独使用1种，也可使用2种以上的组合。在本专利技术中，由于取得特别高的经皮渗透性，优选盐酸替扎尼定、盐酸羟考酮、盐酸利多卡因，特别优选盐酸替扎尼定及盐酸羟考酮。【山梨酸成分】山梨酸能促进碱性药物的经皮吸收。使用山梨酸时，可使用游离态的山梨酸，也可使用如山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙等山梨酸的金属盐，或者可以两者组合使用。优选使用山梨酸的金属盐，因为它同时含有山梨酸成分和后述的无机碱性成分，较简便。本说明书中，山梨酸及/或山梨酸金属盐可合称“山梨酸成分”。即，本说明书中“山梨酸成分的含量”这一用语，当山梨酸和山梨酸金属盐两者组合使用时，该用语是指山梨酸的含量和山梨酸金属盐的含量的总和；当山梨酸或山梨酸金属盐单独使用时，该用语是指山梨酸的含量或山梨酸金属盐的含量。山梨酸成分的含量，相对于1摩尔碱性药物，例如可在以下范围选择：0.1～3.0摩尔，优选0.5～2.5摩尔，特别优选0.9～2.1摩尔。相对于1摩尔碱性药物、山梨酸成分的含量在0.5～2.5摩尔范围时，经皮吸收促进效果显著；但当其含量超过3摩尔时，药物的经皮渗透性反而出现变差的情况，因此不优选。【碱性成分】本专利技术的组成物，进而优选包含碱性成分。碱性成分包括有机碱性化合物和无机碱性成分，两者可任选1种使用，也可组合使用。上述的山梨酸成分与碱性成分组合使用，能进一步增大碱性药物的经皮吸收促进作用，可用作优良的经皮吸收促进剂。前述的有机碱性化合物，包括如一乙醇胺、一异丙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、三乙醇胺、三异丙醇胺、乙二胺、三羟甲基甲胺(氨丁三醇)等C2-9的链烷醇胺类、精氨酸等碱性氨基酸。其中，三乙醇胺、三异丙醇胺及三羟甲基甲胺等一个分子中有三个羟基的有机胺类化合物为优选，三乙醇胺为最优选。有机碱性化合物可单独使用1种，也可2种以上组合使用。前述的无机碱性成分，是指含有碱金属或碱土金属的化合物。具体可例示如下：氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙等氢氧化物；苯甲酸钠、丙酸钠、丙酸钙和富马酸钠等羧酸金属盐；乳酸钠、酒石酸钠、酒石酸钾、柠檬酸钠等羟基酸金属盐；亚硫酸钠；焦亚硫酸钠等。如上述，采用山梨酸钾等山梨酸金属盐作为“山梨酸成分”时，山梨酸金属盐不仅作为“山梨酸成分”同时也作为“无机碱性成分”发挥作用，在计算各个含量时，“山梨酸成分”和“无机碱性成分”的两方中都要计入山梨酸金属盐的量。无机碱性成分可单独使用1种或2种以上组合使用。使用盐酸替扎尼定、盐酸羟考酮等碱性药物的盐酸加成盐作为活性成分，组成物中配有无机碱性成分时，构成无机碱性成分的金属离子也可以被用作脱盐酸剂。金属离子捕获附加于碱性药物的盐酸而形成盐化物，从而生成碱性药物的游离体。可认为这改善了药物的经本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮吸收组成物，其特征在于，含有碱性药物或其盐、和山梨酸及/或山梨酸金属盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种经皮吸收组成物，其特征在于，含有碱性药物或其盐、和山梨酸及/或山梨酸金属盐。2.根据权利要求1所述的经皮吸收组成物，其特征在于，相对于1摩尔碱性药物，山梨酸成分的含量为0.5～2.5摩尔。3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收组成物，其特征在于，还含有有机碱性化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：滨本英利，三轮泰司，赤泽直哉，
申请(专利权)人：株式会社梅德瑞科思，
类型：发明
国别省市：日本,JP