The invention provides a composition comprising aryl carboxylic acid, such as non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), aryl carboxylic acid and oxycodone (4,5 alpha epoxy 14 hydroxy 17 methyl morphinans 6 ketone) to form a new chemical conjugation prodrug / oxycodone compositions, including benzoic acid class, class, class, salicylic acid propionic acid and acetic acid Finn class, they can reduce the potential of oxycodone abuse. The present invention also provides methods for treating a patient, a drug kit, and a method of synthesizing a conjugate for this application.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羟考酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物相关申请本申请要求2014年11月25日提交的美国临时申请62/084,246和2014年11月25日提交的美国临时申请62/084,216的优先权,将其整体引入作为参考。由联邦政府资助的研究或开发[不适用]
技术介绍
阿片样物质是高效的镇痛药且常被开具处方以治疗急性和慢性疼痛。它们也常用作镇咳药。然而,阿片样物质也产生欣快感且具有高度成瘾性。因此,它们常被滥用,这带来了社会问题和与健康相关的问题。由于滥用的固有潜在性,人们期望在实践中将含有阿片受体激动剂的任何药物组合物制备成是对抗滥用或阻止滥用的。非法使用者为了实现阿片受体激动剂的立即释放,例如,常试图通过注射、滥用或篡改这些传统阿片剂型而绕开这些剂型的延长释放性质。尽管吗啡样药物特别是可待因、氢可酮和羟考酮具有成瘾性和滥用潜在性,但最近几十年,它们常被开具处方以治疗严重的急性和慢性疼痛。这部分是因为目前没有治疗严重疼痛并不产生精神作用的替代疗法,除了例如不太有效的非甾体抗炎药(NSAIDS)或中枢镇痛药如对乙酰氨基酚,它们通常不足以治疗严重的疼痛。因此,需要降低滥用潜在性。不幸的是,目前为止,所采取的传统做法尚未解决该滥用问题。羟考酮是由罂粟衍生的蒂巴因合成的半合成阿片样物质。它通常是用于治疗中度至中度严重的急性或慢性疼痛的麻醉止痛剂。然而,服用阿片类止痛剂如羟考酮用于缓解疼痛的患者可能会无意中成瘾,例如身体上地成瘾。随着对阿片样物质的耐受性的发展,需要更多的药物来缓解疼痛,并产生最初以规定剂量才能达到的良好感觉。这会导致使用剂量的提高,如果不加以控 ...
【技术保护点】
一种组合物,所述组合物包含羟考酮,所述羟考酮与至少一种羧酸、其衍生物、其盐或其组合共价连接。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.25 US 62/084,246;2014.11.25 US 62/084,2161.一种组合物,所述组合物包含羟考酮,所述羟考酮与至少一种羧酸、其衍生物、其盐或其组合共价连接。2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,所述羧酸为芳基羧酸。3.如权利要求2所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸共价连接到羟考酮的C-6烯醇互变异构体、羟考酮的C-14羟基;或独立选择的芳基羧酸与羟考酮的C-6烯醇互变异构体和羟考酮的C-14羟基连接。4.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为具有以下结构的苯甲酸类:其中,X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–;R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基;o、p、q独立地选自0和1;以及x为1-10的整数。5.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸选自氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸的类似物、芬那酸、羟基苯甲酸、氨基羟基苯甲酸、水杨酸类似物及其衍生物。6.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸选自苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α,β,γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸及其衍生物。7.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为氨基羟基苯甲酸类,选自4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、3-甲氧基邻氨基苯甲酸及其衍生物。8.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为氨基苯甲酸类,选自邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4,5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰邻氨基苯甲酸、芬那酸(例如托芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸)、2,4-二氨基苯甲酸(2,4-DABA)、2-乙酰氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰氨基-2-氨基苯甲酸、2,4-二乙酰基氨基苯甲酸及其衍生物。9.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为羟基苯甲酸类,选自水杨酸、乙酰水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α,β,γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸及其衍生物。10.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为具有以下任一种结构的杂芳基羧酸:其中,X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–;R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基;o、p、q独立地选自0和1;以及x为1-10的整数。11.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为杂芳基羧酸类,选自烟酸、异烟酸、皮考啉酸、3-羟基皮考啉酸、6-羟基烟酸、柠嗪酸、2,6-二羟基烟酸、犬尿喹啉酸、黄尿酸、6-羟基犬尿喹啉酸、8-甲氧基犬尿喹啉酸、7,8-二羟基犬尿喹啉酸、7,8-二氢-7,8-二羟基犬尿喹啉酸及其衍生物。12.权利要求3的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为具有以下通式结构的苯乙酸衍生物:其中,X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–;R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基;o、p、q独立地选自0和1;Alk为烷基链–(CH2)n–,其中n为0或1;以及R6为H、OH或羰基。13.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸选自苯丙酸、2-甲基-2-苯基乙酸、非甾体抗炎药(NSAID)、洛芬类、酪氨酸代谢物及其衍生物。14.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸选自苯乙酸(氢化阿托酸)、2-羟基苯乙酸、3-羟基苯乙酸、4-羟基苯乙酸、高原儿茶酸、高龙胆酸、2,6-二羟基苯乙酸、高香草酸、高异香草酸、高藜芦酸、阿托酸、d,l-托品酸、双氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羟基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、异香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非诺洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生及其衍生物。15.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为具有以下结构之一的肉桂酸或苯丙酸的类似物:其中,X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–;R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基;R4为H或OH;R5为H、OH或羰基;o、p、q独立地选自0和1;以及,x为1-10的整数。16.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基羧酸为肉桂酸、邻、间或对-香豆酸、2,3-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸、5-羟基阿魏酸、芥子酸、2-羟基-3-苯基丙烯酸或其衍生物。17.如权利要求3所述的组合物,其特征在于,所述芳基...
【专利技术属性】
技术研发人员:T·米克尔,S·冈瑟,S·贝拉,B·贝拉,J·堪萨斯,A·K·马丁,
申请(专利权)人:凯姆制药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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