哌甲酯前药、其制备和使用方法技术
【技术实现步骤摘要】
哌甲酯前药、其制备和使用方法相关申请本申请是针对于申请日为2012年7月27日、申请号为201280037735.0、专利技术名称为“哌甲酯前药、其制备和使用方法”的母案申请作出的分案申请，上述母案申请的内容以引入的方式并入本文中。本申请要求2011年7月28日提交的标题为METHYLPHENIDATE-OXOACIDCONJUGATES,PROCESSESOFMAKINGANDUSINGTHESAME的美国临时申请61/512,658的优先权权益，将其全部内容并入本申请作为参考。联邦政府资助的研究或者开发[不适用]
技术介绍
哌甲酯(methylphenidate)为精神兴奋药，其为链取代的苯丙胺衍生物。类似于苯丙胺和可卡因，哌甲酯靶向中枢神经系统，具体为多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)。哌甲酯被认为通过提高突触间隙中的多巴胺和去甲肾上腺素的浓度来发挥作用，因为哌甲酯具有多巴胺转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)结合能力。尽管哌甲酯为苯丙胺衍生物，但是哌甲酯和苯丙胺的药理学不同，因为苯丙胺为多巴胺转运底物，而哌甲酯充当多巴胺转运阻...
【技术保护点】
前药组合物，其包含至少一种具有式(I)或者式(II)的结构的哌甲酯的缀合物：
【技术特征摘要】
2011.07.28 US 61/512,6581.前药组合物，其包含至少一种具有式(I)或者式(II)的结构的哌甲酯的缀合物：其中X选自O、S、Se和NR1；其中Y不存在或者选自O、S、Se、NR2和CR3R4；其中R1和R2独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵基、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、氨基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵基、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、聚环烯基、聚环烯基烷基、聚环烷基、聚环烷基烷基，和聚乙二醇基团；其中R3和R4独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵基、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、胺基、氨基、氨基羰基、铵基、芳基、取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵基、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、氰基、环烯基、环烯基烷基、羧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、硝基、氧代、聚环烯基、聚环烯基烷基、聚环烷基、聚环烷基烷基、聚乙二醇基团和硫醇基；其中L不存在或者为其中对于每个重复亚单元，A独立地选自CR5R6、芳基、取代的芳基、亚芳基、碳环基、环烯基、环烷基、环炔基、杂环基和杂芳基；其中R5和R6彼此独立地并且对于每个重复亚单元而言独立地选自氢、烯基、烯基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基铵基、烷基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基、炔基、炔基氨基羰基、胺基、氨基、氨基羰基、铵基、芳基、取代的芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基氨基、芳基氨基羰基、芳基铵基、芳基偶氮基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳基环烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基硫基、芳基硫基烷基、氰基、环烯基、环烯基烷基、羧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氧基、环炔基、环杂烷基、环杂烷基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基氨基、杂芳基羰基、杂芳基羰基氨基、杂芳基氧代、杂芳基氧基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基硫基、羟基、硝基、氧代、聚环烯基、聚环烯基烷基、聚环烷基、聚环烷基烷基、聚乙二醇基团和硫醇基；其中Z不存在或者对于每个重复亚单元而言独立地选自O、S、Se和NH；其中n为0-50；其中G对于每个重复亚单元而言独立地选自醇、胺、氨基酸、铵、含氧酸、肽、聚(乙二醇)(PEG)、硫醇、它们的衍生物和上述物质的组合；其中E为含氧酸；以及其中m为0-5。2.权利要求1的前药组合物，其中X为O。3.权利要求1的前药组合物，其中Y不存在或者选自O和N。4.权利要求1的前药组合物，其中L选自：其中R7、R8、R9、R10彼此独立地并且对于每个重复亚单元而言独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、环烯基、环烷基、环炔基、杂烷基、杂芳基，和杂环基；其中q为1-10；其中o为0-10；其中p为0-10；以及其中Q选自NH和O。5.权利要求1的前药组合物，其中L选自：其中q＝1-6，6.权利要求1的前药组合物，其中G选自含氧酸、叔胺和聚(乙二醇)衍生物。7.权利要求6的前药组合物，其中G为羧酸或者无机含氧酸。8.权利要求1的前药组合物，其中E为羧酸或者无机含氧酸。9.权利要求1的前药组合物，其中一个或者多个G与L、Y，或者与另一G共价键合。10.权利要求9的前药组合物，其中G在每次出现时相同。11.权利要求9的前药组合物，其中G在每次出现时不相同。12.权利要求9的前药组合物，其中G在多次出现时为相同的和不同的G的组合。13.权利要求1的前药组合物，其中一个或者多个E与哌甲酯的哌啶环中的氮或者与另一E共价键合。14.权利要求13的前药组合物，其中E在每次出现时相同。15.权利要求13的前药组合物，其中E在每次出现时不相同。16.权利要求13的前药组合物，其中E在多次出现时为相同的和不同的E的组合。17.权利要求7或者8的组合物，其中所述羧酸选自脂族羧酸、芳基羧酸、二羧酸，和多元羧酸。18.权利要求17的组合物，其中所述羧酸为选自以下的脂族羧酸：饱和羧酸、单不饱和羧酸、多不饱和羧酸、炔羧酸、取代的羧酸、含有杂原子的羧酸和含有环的羧酸。19.权利要求18的前药组合物，其中所述饱和羧酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、2-丙基戊酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸，和二十烷酸。20.权利要求18的前药组合物，其中所述单饱和羧酸选自4-癸烯酸、9-癸烯酸、5-月桂烯酸、4-十二烯酸、9-十四烯酸、5-十四烯酸、4-十四烯酸、9-十六烯酸、6-十六烯酸、6-十八烯酸，和9-十八烯酸。21.权利要求18的前药组合物，其中所述多不饱和羧酸选自山梨酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸，和二十二碳六烯酸。22.权利要求18的前药组合物，其中所述炔羧酸选自十八碳炔酸、十八碳烯炔酸、6,9-十八碳烯炔酸、十七碳烯炔酸、十三碳四烯二炔酸、十三碳二烯三炔酸、十八碳二烯二炔酸、十七碳二烯二炔酸、十八碳二烯二炔酸、十八碳烯二炔酸，和十八碳烯三炔酸。23.权利要求18的前药组合物，其中所述取代的羧酸选自甲基丙酸、异戊酸、甲基十六烷酸、8-甲基-6-壬烯酸、甲基十八烷酸、三甲基二十八烷酸、三甲基二十四碳烯酸、七甲基三十碳烷酸、四甲基十六烷酸、四甲基十五碳烷酸、乳酸、甘油酸、羟乙酸、苏糖酸、3-羟基丙酸、羟基十八碳三烯酸、羟基十八烯酸、羟基二十四烷酸、2-羟基丁酸、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、4-羟基戊酸、羟基十八碳二烯二炔酸、羟基十八碳二烯酸、10-羟基癸酸、羟基癸烯酸、羟基二十碳烯酸、羟基二十碳二烯酸、羟基十六烷酸、二羟基二十四碳烯酸、二羟基二十二酸、羟基二十二酸、三羟基十八烷酸、三羟基十六烷酸、三羟基二十碳六烯酸、三羟基二十碳五烯酸、2-甲氧基-5-十六烯酸、2-甲氧基十六烷酸、7-甲氧基-4-十四烯酸、9-甲氧基十五碳烷酸、11-甲氧基十七烷酸、3-甲氧基二十二酸、二乙酰氧基二十二酸、2-乙酰氧基二十二酸、2-乙酰氧基二十四烷酸、2-乙酰氧基二十六酸、9-氧代壬酸、氧代癸酸、氧代十二烯酸、羟基氧代癸烯酸、10-氧代-8-癸烯酸、氟代十八烯酸、氟代癸酸、氟代十四烷酸、氟代十六烷酸、氟代十八碳二烯酸、氯代羟基十六烷酸、氯代羟基十八烷酸、二氯代十八烷酸、3-溴-2-壬烯酸、9,10-二溴十八烷酸、9,10,12,13-四溴十八烷酸、10-硝基-9,12-十八碳二烯酸、12-硝基-9,12-十八碳二烯酸、9-硝基-9-十八烯酸、9-氧代-2-癸烯酸、9-氧代-13-十八烯酸、氧代十八碳三烯酸、15-氧代-18-二十四碳烯酸、17-氧代-20-二十六碳烯酸，和19-氧代-22-二十八碳烯酸。24.权利要求18的前药组合物，其中所述含有杂原子的羧酸选自9-(1,3-壬二烯氧基)-8-壬烯酸、9-(1,3,6-壬三烯氧基)-8-壬烯酸、12-(1-己烯氧基)-9,11-二十二碳二烯酸、12-(1,3-己二烯氧基)-9,11-二十二碳二烯酸、2-十二烷基硫烷基乙酸、2-十四烷基硫烷基乙酸、3-十四烷基硫烷基丙-2-烯酸，和3-十四烷基硫烷基丙酸。25.权利要求18的前药组合物，其中所述含有环的羧酸选自10-(2-己基环丙基)癸酸、3-(2-[6-溴-3,5-壬二烯基环丙基)丙酸、9-(2-十六烷基亚环丙基)壬-5-烯酸、8-(2-辛基-1-环丙烯基)辛酸、7-(2-辛基-1-环丙烯基)庚酸、9,10-环氧十八烷酸、9,10-环氧12-十八烯酸、12,13-环氧-9-十八烯酸、14,15-环氧-11-二十碳烯酸、11-(2-环戊烯-1-基)十一酸、13-(2-环戊烯-1-基)十三酸、13-(2-环戊烯基)-6-十三碳烯酸、11-环己基十一酸、13-环己基十三酸、7-(3,4-二甲基-5-戊基呋喃-2-基)庚酸、9-(4-甲基-5-戊基呋喃-2-基)壬酸、4-[5]-梯烷-丁酸、6-[5]-梯烷-己酸，和6-[3]-梯烷-己酸。26.权利要求17的前药组合物，其中所述羧酸为苯甲酸类或者杂芳基羧酸。27.权利要求26的前药组合物，其中所述苯甲酸类具有下式(X)：其中X、Y和Z可独立地为H、O、S或者--(CH2)x-的任何组合；R1、R2和R3可独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；以及o、p、q独立地选自0或者1；以及x为整数1-10。28.权利要求26的前药组合物，其中所述苯甲酸类选自苯甲酸、羟基苯甲酸类，和它们的组合。29.权利要求28的前药组合物，其中所述羟基苯甲酸类选自苯甲酸、水杨酸、乙酰基水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻,间,对-甲基水杨酸、槚如酸、4,5-二甲基水杨酸、邻,间,对-百里酸、二氟尼柳、邻,间,对-茴香酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α,β,γ-雷琐酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸，和3,4,5-三甲氧基苯甲酸。30.权利要求26的前药组合物，其中所述杂芳基羧酸包括至少一种具有式(XI)、(XII)、(XIII)中的至少一个或者其组合的杂芳基羧酸、其盐、其衍生物或者它们的组合：其中X、Y和Z可独立地为H、O、S或者--(CH2)x-的任何组合；R1、R2和R3可独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；以及o、p、q独立地选自0或者1；以及x为整数1-10。31.权利要求30的组合物，其中所述杂芳基羧酸选自烟酸、异烟酸、吡啶-2-甲酸、3-羟基吡啶-2-甲酸、6-羟基烟酸、柠嗪酸、2,6-二羟基烟酸、犬尿烯酸、黄尿烯酸、6-羟基犬尿烯酸、8-甲氧基犬尿烯酸、7,8-二羟基犬尿烯酸，和7,8-二氢-7,8-二羟基犬尿烯酸。32.权利要求17的组合物，其中所述羧酸选自苯基乙酸类、支化苯基丙酸类、未支化苯基丙酸(苄基乙酸)类、苯基丙烯酸(肉桂酸)类、其盐、其衍生物，和它们的组合。33.权利要求32的组合物，其中所述羧酸包括具有式(XIV)的苯基乙酸类的衍生物：其中X、Y和Z可独立地为H、O、S或者--(CH2)x-的任何组合；R1、R2和R3可独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；其中o、p、q独立地选自0或者1；x为整数1-10；烷基包括烷基链-(CH2)n-，其中n选自0或者1；以及其中R6可为H、OH，或者羰基。34.权利要求32的前药组合物，其中所述苯基乙酸类选自苯基乙酸(氢化阿托酸)、2-羟基苯基乙酸、3-羟基苯基乙酸、4-羟基苯基乙酸、高原儿茶酸、尿黑酸、2,6-二羟基苯基乙酸、高香草酸、高异香草酸、高藜芦酸、阿托酸、d,l-托品酸、双氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羟基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、异香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非诺洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬，和萘普生。35.权利要求32的前药组合物，其中所述羧酸为选自以下的苄基乙酸类：苄基乙酸、草木犀酸、3-羟基苯基丙酸、4-羟基苯基丙酸、2,3-二羟基苯基丙酸、d,l-苯基乳酸、邻,间,对-羟基-d,l-苯基乳酸，和苯基丙酮酸。36.权利要求32的前药组合物，其中所述羧酸为肉桂酸类、其衍生物和它们的组合。37.权利要求36的前药组合物，其中所述肉桂酸类选自肉桂酸、邻,间,对-香豆酸、2,3-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸、5-羟基阿魏酸、芥子酸，和2-羟基-3-苯基丙烯酸。38.权利要求17的前药组合物，其中所述二羧酸具有通式HOOC-R-COOH，其中R选自烷基、烯基、炔基、芳基，或者取代的芳基，和它们的衍生物。39.权利要求38的前药组合物，其中所述二羧酸选自草酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、巴西基酸、它普酸、苹果酸、酒石酸、二羟基丙酮二酸、α-羟基戊二酸、甲基丙二酸、美格鲁托、二氨基庚二酸、氨基甲酰基天冬氨酸、富马酸、马来酸、甲基富马酸、3-甲基戊烯二酸、愈伤酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸，和吡啶二羧酸。40.权利要求17的前药组合物，其中所述多元羧酸选自柠檬酸、异柠檬酸、丙三酸，和苯均三酸。41.权利要求7或者8的前药组合物，其中所述至少一种无机含氧酸含有-OH基团。42.权利要求41的前药组合物，其中所述至少一种无机含氧酸、其有机衍生物或者其无机衍生物选自磷酸类、膦酸类、次膦酸类、氨基磷酸类、氨基亚磷酸类、二磷酸类、三磷酸类、二膦酸类、硫代磷酸类、二硫代磷酸类、亚磷酸类、硫酸类、磺酸类、氨基磺酸类、亚硫酸类、硫代硫酸类、硫代亚硫酸类、亚磺酸类、硝酸类、亚硝酸类、硼酸类、烃基硼酸类、次氯酸类、碳酸类，和氨基甲酸类。43.权利要求7或者8的组合物，其中所述羧酸为氨基酸。44.权利要求43的前药组合物，其中所述氨基酸选自标准氨基酸、非标准氨基酸，和合成氨基酸。45.权利要求44的前药组合物，其中所述标准氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。46.权利要求44的前药组合物，其中所述非标准氨基酸为天然存在的但是不由遗传密码编码的氨基酸。47.权利要求46的前药组合物，其中所述非标准氨基酸选自鸟氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、高丝氨酸、茶氨酸、γ-氨基丁酸、6-氨基己酸、肌氨酸、肉碱、2-氨基己二酸、泛酸、牛磺酸、亚牛磺酸、羊毛硫氨酸、硫代半胱氨酸、胱硫醚、高半胱氨酸、β-氨基酸如β-丙氨酸、β-氨基异丁酸、β-亮氨酸、β-赖氨酸、β-精氨酸、β-酪氨酸、β-苯基丙氨酸、异丝氨酸、β-谷氨酸、β-酪氨酸、β-多巴(3,4-二羟基-L-苯基丙氨酸)、α,α-二取代的氨基酸如2-氨基异丁酸、异缬氨酸、二-n-乙基甘氨酸、N-甲基酸如N-甲基-丙氨酸、L-甲基色氨酸、4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-羟基亮氨酸、4-羟基异亮氨酸、5-羟基-L-色氨酸、环状氨基酸如1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·冈瑟，迟国臣，B·贝拉，T·米克尔，S·贝拉，
申请(专利权)人：凯姆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。