羟吗啡酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物、其前药、制备和使用方法技术

本申请提供组合物，该组合物包含芳基羧酸，例如非甾体抗炎药(NSAIDs)，芳基羧酸与羟吗啡酮(4,5‑α‑环氧基‑3,14‑二羟基‑17‑甲基吗啡喃‑6‑酮)化学缀合形成羟吗啡酮的新型前药/组合物，包括苯甲酸类、水杨酸类、丙酸类、芬那酸类和乙酸类，它们可降低羟吗啡酮的滥用潜在性。本申请还提供了治疗患者的方法、药物试剂盒以及合成本申请缀合物的方法。

Conjugates of benzoic acid, benzoic acid derivatives, conjugates, and aryl carboxylic acid conjugates, prodrugs thereof, methods for the preparation and use thereof

The invention provides a composition comprising aryl carboxylic acid, such as non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), aryl carboxylic acid and oxymorphone (4,5 alpha epoxy 3,14 two hydroxy 17 methyl morphinans 6 ketone) chemically conjugated form oxymorphine novel prodrug / group compounds, including benzoic acid, salicylic acid, propionic acid, acetic acids and Finn class, they can reduce the oxymorphone abuse potential. The present invention also provides methods for treating a patient, a drug kit, and a method of synthesizing a conjugate for this application.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】羟吗啡酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物、其前药、制备和使用方法相关申请本申请要求2014年12月2日提交的美国临时申请62/086326的优先权，将其整体引入作为参考。由联邦政府资助的研究或开发[不适用]
技术介绍
阿片样物质是高效的镇痛药且常被开具处方以治疗急性和慢性疼痛。它们也常用作镇咳药。然而，阿片样物质也产生欣快感且具有高度成瘾性。因此，它们常被滥用，这带来了社会问题和与健康相关的问题。由于滥用的固有潜在性，人们期望在实践中将含有阿片受体激动剂的任何药物组合物制备成是对抗滥用或阻止滥用的。非法使用者为了实现阿片受体激动剂的立即释放，例如，常试图通过注射、滥用或篡改这些传统阿片剂型而绕开这些剂型的延长释放性质。尽管吗啡样药物特别是可待因、氢可酮、羟考酮和羟吗啡酮具有成瘾性和滥用潜在性，但最近几十年，它们常被开具处方以治疗严重的急性和慢性疼痛。这部分是因为目前没有治疗严重疼痛并不产生精神作用的替代疗法，除了例如不太有效的非甾体抗炎药(NSAIDS)或中枢镇痛药如对乙酰氨基酚，它们通常不足以治疗严重的疼痛。因此，需要降低滥用潜在性。不幸的是，目前为止，所采取的传统做法尚未解决该滥用问题。羟吗啡酮是由罂粟衍生的蒂巴因合成的半合成阿片样物质。它通常是用于治疗中度至中度严重的急性或慢性疼痛的麻醉止痛剂。然而，服用阿片类止痛剂如羟吗啡酮用于缓解疼痛的患者可能会无意中成瘾，例如身体上地成瘾。随着对阿片样物质的耐受性的发展，需要更多的药物来缓解疼痛，并产生最初以规定剂量才能达到的良好感觉。这会导致使用剂量的提高，如果不加以控制，可能会迅速导致成瘾。在某些情况下，患者在大约三十天内变得非常沉迷。因此，医疗疼痛管理界对于抗滥用或阻吓滥用阿片样物质产品，如抗滥用或阻吓滥用的羟吗啡酮剂型和/或持续为中度至中重度疼痛提供疼痛缓解的产品，目前仍然存在需求。
技术实现思路
本申请利用阿片样物质羟吗啡酮与某些芳基羧酸的共价缀合，来降低羟吗啡酮引起超剂量或滥用的潜在性，这是因为活性羟吗啡酮的释放需要在体内对缀合物(conjugate)进行酶促分解或代谢分解。芳基羧酸包括含有芳环结构的羧酸。本申请还提供一种或多种以缀合物的形式递送羟吗啡酮的方法，所述缀合物在口服给药后释放羟吗啡酮同时对抗通过迂回途径诸如静脉内(注射,shooting)和鼻内给药(嗅吸,snorting)而实施的滥用。本申请在至少一个方面提供经缀合的羟吗啡酮的缓慢/持续/受控/延长释放组合物，其允许羟吗啡酮和/或其活性代谢物在例如口服给药后的安全治疗窗内缓慢/持续/受控/延长递送到人类或动物的血液系统中。本申请至少一些组合物/制剂可降低成瘾/滥用潜在性和/或与羟吗啡酮和类似阿片样物质相关的其它常见副作用。本申请要求保护的技术方案包括一种或多种组合物，该组合物具有羟吗啡酮，所述羟吗啡酮共价连接到至少一种芳基羧酸、其衍生物、其盐或其组合。至少一种芳基羧酸共价连接到羟吗啡酮的C-3羟基、羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体、羟吗啡酮的C-14羟基，或者独立选择的芳基羧酸连接到羟吗啡酮的C-3羟基、羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体和/或羟吗啡酮的C-14羟基的组合。至少一种芳基羧酸共价连接到羟吗啡酮的C-3羟基、羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体或羟吗啡酮的C-14羟基。或者，至少两种独立选择的芳基羧酸连接到羟吗啡酮的C-3羟基和羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体、或羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体和羟吗啡酮的C-14羟基、或羟吗啡酮的C-3羟基和羟吗啡酮的C-14羟基。或者，至少三种独立选择的芳基羧酸连接到羟吗啡酮的C-3羟基、羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体和羟吗啡酮的C-14羟基。在一些实施方案中，芳基羧酸为具有以下结构的苯甲酸类：其中，X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–；R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p、q独立地选自0和1；以及x为1-10的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。在申请的另一方面，芳基羧酸可以是氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸的类似物、芬那酸、羟基苯甲酸、氨基羟基苯甲酸、水杨酸类似物或其衍生物。在本申请的其它方面，芳基羧酸是例如苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α,β,γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸或其衍生物。在本申请的另一方面，芳基羧酸可以是氨基羟基苯甲酸类，选自4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、3-甲氧基邻氨基苯甲酸及其衍生物。在本申请的另一方面，芳基羧酸是氨基苯甲酸类，选自邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4,5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰邻氨基苯甲酸、芬那酸(例如托芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸)、2,4-二氨基苯甲酸(2,4-DABA)、2-乙酰氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰氨基-2-氨基苯甲酸、2,4-二乙酰基氨基苯甲酸及其衍生物。在本申请的另一方面，芳基羧酸是羟基苯甲酸类。例如，芳基羧酸可以是水杨酸、乙酰水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α,β,γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸或其衍生物在本申请的另一方面，芳基羧酸可以是杂芳基羧酸，所述杂芳基羧酸具有以下任一种结构：其中，X、Y和Z可以独立地是H、O、S、NH和–(CH2)x–的任意组合；R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，所述组合物包含羟吗啡酮，所述羟吗啡酮与至少一种羧酸、其衍生物、其盐或其组合共价连接。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.02 US 62/086,3261.一种组合物，所述组合物包含羟吗啡酮，所述羟吗啡酮与至少一种羧酸、其衍生物、其盐或其组合共价连接。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述羧酸为芳基羧酸。3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，至少一种所述芳基羧酸共价连接到羟吗啡酮的C-3羟基、羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体或羟吗啡酮的C-14羟基；或者至少两种独立选择的芳基羧酸连接到羟吗啡酮的C-3羟基和羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体、或羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体和羟吗啡酮的C-14羟基、或羟吗啡酮的C-3羟基和羟吗啡酮的C-14羟基；或者至少三种独立选择的芳基羧酸连接到羟吗啡酮的C-3羟基、羟吗啡酮的C-6烯醇互变异构体和羟吗啡酮的C-14羟基。4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为具有以下结构的苯甲酸类：其中，X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–；R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p、q独立地选自0和1；以及x为1-10的整数。5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸选自氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸的类似物、芬那酸、羟基苯甲酸、氨基羟基苯甲酸、水杨酸类似物及其衍生物。6.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸选自苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α,β,γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸及其衍生物。7.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为氨基羟基苯甲酸类，选自4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、3-甲氧基邻氨基苯甲酸及其衍生物。8.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为氨基苯甲酸类，选自邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4,5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰邻氨基苯甲酸、芬那酸(例如托芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸)、2,4-二氨基苯甲酸(2,4-DABA)、2-乙酰氨基-4-氨基苯甲酸、4-乙酰氨基-2-氨基苯甲酸、2,4-二乙酰基氨基苯甲酸及其衍生物。9.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为羟基苯甲酸类，选自水杨酸、乙酰水杨酸(阿司匹林)、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4,5-二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHB)、α,β,γ-二羟基苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,3-二甲氧基苯甲酸、2,4-二甲氧基苯甲酸、2,5-二甲氧基苯甲酸、2,6-二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3,4-二甲氧基苯甲酸)、3,5-二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2,3,4-三羟基苯甲酸、2,3,6-三羟基苯甲酸、2,4,5-三羟基苯甲酸、3-O-甲基没食子酸(3-OMGA)、4-O-甲基没食子酸(4-OMGA)、3,4-O-二甲基没食子酸、丁香酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸及其衍生物。10.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为具有以下任一种结构的杂芳基羧酸：其中，X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–；R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p、q独立地选自0和1；以及x为1-10的整数。11.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为杂芳基羧酸类，选自烟酸、异烟酸、皮考啉酸、3-羟基皮考啉酸、6-羟基烟酸、柠嗪酸、2,6-二羟基烟酸、犬尿喹啉酸、黄尿酸、6-羟基犬尿喹啉酸、8-甲氧基犬尿喹啉酸、7,8-二羟基犬尿喹啉酸、7,8-二氢-7,8-二羟基犬尿喹啉酸及其衍生物。12.权利要求3的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为具有以下通式结构的苯乙酸衍生物：其中，X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–；R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p、q独立地选自0和1；x为1-10的整数；Alk为烷基链–(CH2)n–，其中n为0或1；以及R6为H、OH或羰基。13.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸选自苯丙酸、2-甲基-2-苯基乙酸、非甾体抗炎药(NSAID)、洛芬类、酪氨酸代谢物及其衍生物。14.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸选自苯乙酸(氢化阿托酸)、2-羟基苯乙酸、3-羟基苯乙酸、4-羟基苯乙酸、高原儿茶酸、高龙胆酸、2,6-二羟基苯乙酸、高香草酸、高异香草酸、高藜芦酸、阿托酸、d,l-托品酸、双氯芬酸、d,l-扁桃酸、3,4-二羟基-d,l-扁桃酸、香草基-d,l-扁桃酸、异香草基-d,l-扁桃酸、布洛芬、非诺洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生及其衍生物。15.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为具有以下结构之一的肉桂酸或苯丙酸的类似物：其中，X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH2)x–；R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；R4为H或OH；R5为H、OH或羰基；o、p、q独立地选自0和1；以及，x为1-10的整数。16.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为肉桂酸、邻、间或对-香豆酸、2,3-二羟基肉桂酸、2,6-二羟基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、异阿魏酸、5-羟基阿魏酸、芥子酸、2-羟基-3-苯基丙烯酸或其衍生物。17.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为苯丙酸或其取代的衍生物。18.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为苯丙酸、黄木樨酸、3-羟基苯丙酸、4-羟基苯丙酸、2,3-二羟基苯丙酸、d,l-苯乳酸、邻、间或对-羟基-d,l-苯乳酸、苯丙酮酸或其衍生物。19.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述芳基羧酸为苯乙酸(氢化阿托酸)、2-羟基苯乙酸、3-羟基苯乙酸、4-羟基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·米克尔，S·冈瑟，S·贝拉，J·堪萨斯，A·马丁，
申请(专利权)人：凯姆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US