抗痴呆药物的经皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术涉及皮肤刺激少的、抗痴呆药物的经皮吸收制剂。更详细地说，本发明专利技术涉及包含药物含有层的经皮吸收制剂，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物，抗痴呆药物的含量为药物含有层的0.5～20质量%。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及皮肤刺激少的、抗痴呆药物的经皮吸收制剂。
技术介绍
近年来，伴随老年人的增加，阿尔兹海默氏症等痴呆症患者也增加，患者的照顾等成为了社会问题。另一方面，抗痴呆药物的开发也急速进展，例如盐酸多奈哌齐作为具有乙酰胆碱脂酶阻断作用的阿尔兹海默氏病的治疗剂被广泛使用。以往，这些抗痴呆药物多以片剂等口服给药。在对患者等进行药物给药的方法上，除片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂等口服给药以外，已知注射给药、直肠内给药等，对应其疾病、药物的性质适宜选择给药方法。然而，症状恶化的痴呆症患者服用抗痴呆药物有困难的情况并不少见。因此，将抗痴呆药物经皮给药，认为在症状恶化的患者的情形下可以避免服用困难，从而长期连续进行药物给药，是特别有用的。但是，一般皮肤的药物透过性低，所以认为可使发挥充分效果的量由皮肤吸收至体内有困难。为了克服该困难，一直以来进行抗痴呆药物的经皮吸收制剂的研究。例如，在日本特开平11-315016号公报(专利文献I)中公开了抗痴呆性药物的经皮给药用的软膏等和直肠内给药用的栓剂，通过含有高级醇及其酯衍生物的基材，可使盐酸多奈哌齐的经皮吸收性提高。另外，在W003/032960号公报(专利文献2)中公开了一种包含粘合组合物的经皮吸收型痴呆症治疗制剂，其中，粘合组合物分散含有有效成分，该有效成分以药理学上有效的速度释放，且其皮肤透过速度至少为每I小时I. 2μ g/cm2以上。而且，在实施例中公开了一种包含粘合组合物的制剂，所述粘合组合物含有作为有效成分的盐酸多奈哌齐、作为疏水性高分子的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和作为有机酸盐的乙酸钠，其24小时的单次给药用制剂的尺寸为60cm2。另外，在经皮制剂中，需要使作为其有效成分的药物保持在制剂中而不析出，稳定地配置在皮肤上。因此，考虑这些功能的提高等，进行了经皮吸收制剂及其材料的研究。例如，在日本特开平10-182439号公报(专利文献3)中公开了一种皮肤或经皮的治疗体系用的附着-和接合剂，所述附着-接合剂由含有叔氨基或季氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、含有酸性基团的丙烯酸酯-或(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物、和软化剂构成。作为其实施例中的软化剂，公开了柠檬酸三乙酯和乙酰基三乙基柠檬酸酯。另外，在W002/38139号公报(专利文献4)中公开了一种含有具有氨基的高分子化合物、形成酸加成盐的药物、以及羧酸和/或其盐的经皮吸收型制剂。另外，在日本特开平4-117323号公报(专利文献5)中公开了一种将含有粘合基剂和药物的贴附层保持在支持体上而成的经皮吸收贴剂，其特征在于，包含一定量的处于酸加成形态的药物和含有一定量的碱性氮且常温下对皮肤不具有粘合性的聚合物。另外，在W02007/129427号公报(专利文献6)中公开了一种储库型的经皮吸收制齐U，其是抗痴呆药物的经皮吸收制剂，从贴附皮肤侧依次至少具有粘合层、中间膜和药物含有层。报告指出该经皮吸收制剂的药物含有层至少含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇和一种以上的羧酸酯，其贴附期间可以单次给药或设定长期给药。然而，对于经皮吸收制剂，保持对患者皮肤的安全性是治疗的前提，抗痴呆药物的 经皮吸收制剂也依然追求减少对患者皮肤的刺激。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特开平11-315016号公报专利文献2 W003/032960号公报专利文献3 :日本特开平10-182439号公报专利文献4 W002/38139号公报专利文献5 :日本特开平4-117323号公报专利文献6 W02007/129427号公报
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种皮肤刺激显著低的新型经皮吸收制剂。而且，本专利技术的经皮吸收制剂的特征在于，其包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物，抗痴呆药物的含量为药物含有层的O. 5 20质量％。如果将本专利技术的经皮吸收制剂I日I次对患者贴附使用，则可显著抑制皮肤刺激。附图说明图I表示本专利技术的经皮吸收制剂的一实施方式。A是经皮吸收制剂的剖面图，B是经皮吸收制剂的皮肤接触面图。图2是表示使用本专利技术的经皮吸收剂的体外人皮肤透过试验的结果的曲线图。具体实施例方式定义在本说明书中，所谓“烷基”表示直链状、支链状或环状的烷基，优选总碳数为2 18。另外，在本说明书中，所谓“醇”表示直链状、支链状或环状的饱和或不饱和醇。经皮吸收制剂本专利技术的经皮吸收制剂的一个特征是，包含上述那样的具有特定组成的药物含有层。所述经皮吸收制剂用于I日I次贴附的情况下，在抑制皮肤刺激，同时有效治疗痴呆症上特别有利。抗痴呆药物的含量优选为药物含有层的O. 5 20质量％，更优选为I 20质量％，进而优选为3. O 15. O质量％，进一步优选为6. 25 12. 5质量％。如此设定抗痴呆药物的含量在抑制皮肤刺激、同时有效地经皮给与药物上是优选的。另外，本专利技术的抗痴呆药物优选为碱性药物。另外，根据本专利技术的优选方式，抗痴呆药物为含氮碱性药物或其盐，只·要该盐为可药用盐就没有特别限定，例如，可以举出盐酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐等。进而，上述碱性药物或其盐优选为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁，更优选为盐酸多奈哌齐。另外，药物含有层中的具有氨基的高分子化合物优选为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯和选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中选择的单体单元构成的共聚物。所述共聚物在保持药物稳定且实现良好的药物的熔解(flux)上是有利的。进而，具有氨基的高分子化合物优选为(甲基)丙烯酸丙烯基酯·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物，更优选为含有(甲基)丙烯酸二 Cl 2烷基氨基Cl 2烷基酯、与(甲基)丙烯酸Cl 4烷基酯和(甲基)丙烯酸单羟基C2 4烷基酯作为单体单元的共聚物，进而优选为(甲基)丙烯酸甲酯·(甲基)丙烯酸丁酯·(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物，进一步优选为甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。所述甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物例如作为Eudragit(ft W*)E100 (Degussa社)有市售。另外，在上述具有氨基的高分子化合物中，单体单元的摩尔比、分子量等可由本领域技术人员适宜调节。另外，药物含有层中的具有氨基的高分子化合物的含量优选为5 30质量％，更优选为10 25质量％。上述多元羧酸酯优选为2 6元羧酸酯、2 3元羧酸Cl 6烷基酯，更优选为2 3元羧酸Cl 6烷基酯，进一步优选为2 3元羧酸Cl 3烷基酯，更进一步优选为柠檬酸三Cl 3烷基酯或癸二酸二 Cl 3烷基酯，又进一步优选为柠檬酸三乙酯或癸二酸二乙酯。另外，药物含有层中的多元羧酸酯的含量优选为I 10质量％，更优选为2 5质量％。另外，多元醇优选为糖醇或二醇，更优选为甘油或二醇，进一步优选为选自由卜1J卜一>、戊五醇、己糖醇和二醇组成的组中的至少一种。更具体地说，多元醇为选自甘油、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、d-山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇和它们的组合中的物质，更优选为甘油。另外，药物含有层中的多元醇的含量优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.16 JP 2009-2854721.经皮吸收制剂，其包含药物含有层，所述药物含有层含有抗痴呆治疗药物、具有氨基的高分子化合物、多元醇脂肪酸酯、多元醇、多元羧酸酯和苯乙烯类高分子化合物，所述抗痴呆药物的含量为所述药物含有层的O. 5 20质量％。2.如权利要求I所述的经皮吸收制剂，其用于对人I日I次贴附。3.如权利要求I或2所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆药物为碱性药物或其盐。4.如权利要求I 3中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述抗痴呆药物为盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚胺、酒石酸卡巴拉汀、氢溴酸加兰他敏或盐酸塔克宁。5.如权利要求I 4中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述具有氨基的高分子化合物为由(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯、与选自(甲基)丙烯酸烷基酯、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯和它们的组合中的单体单元构成的共聚物。6.如权利要求I 5中任一项所述的经皮吸收制剂，其中，所述具有氨基的高分子化合物为(甲基)丙烯酸丙烯基酯·(甲基)丙烯酸烷基酯·(甲基)丙烯酸二烷基氨基乙酯共聚物。7.如权利要求I 6中...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊东健，
申请(专利权)人：后藤武，
类型：
国别省市：