盐酸美金刚(MEM)在预防和/或治疗细菌感染引起的疾病中的用途制造技术

本发明专利技术公开了盐酸美金刚在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途；本发明专利技术所述盐酸美金刚通过中性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网来发挥杀菌作用从而预防和/治疗细菌感染引起的疾病；本发明专利技术还公开了盐酸美金刚和抗生素的联合使用在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途。本发明专利技术利用细胞、小鼠模型和中性粒细胞胞外诱捕网，采用了细胞侵袭、细胞迁移、小鼠细菌侵染、二代测序等技术，研究了MEM的抗细菌作用机制，它可以通过抑制α7nAChR介导，可以有效阻断菌血症/败血症和包括细菌性脑膜炎在内的细菌感染引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
盐酸美金刚(MEM)在预防和/或治疗细菌感染引起的疾病中的用途
本专利技术涉及药物用途
，尤其是涉及盐酸美金刚(MEM)在预防和/或治疗细菌感染引起的疾病中的用途。
技术介绍
多重耐药性细菌不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，即俗称超级细菌(superbug)。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险。目前引起特别关注的超级细菌主要有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、万古霉素肠球菌(VRE)、多重耐药性结核杆菌(MDR-TB)、多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)以及最新发现的携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等等。由于大部分抗生素对其不起作用，超级细菌对人类健康已造成极大的危害。目前针对细菌性感染的抗生素治疗不仅杀伤致病菌，同时杀伤人体内的益生菌，常导致患者出现菌群紊乱、失调，继而引发其它的疾病甚至产生超级细菌。因此开发出能够清除多重耐药性细菌(致病菌)、而不损伤益生菌，对于防治超级细菌感染具有重要的意义。细菌性脑膜炎的有三个典型的病理特征：NF-KB的激活，细菌侵入脑组织，白细胞浸润。后二者均需跨越由脑微血管内皮细胞组成的血脑屏障。目前针对细菌性脑膜炎的治疗，最主要的挑战是：如何采取有效的措施干预这三联征，是否存在一个药物可以同时抑制这三联征。研究发现：α7nAChR(a7乙酰胆碱受体)主要在脑海马区(脑膜炎最易损伤区域)表达，是脑膜炎的一个重要调节因子。在α7nAChR敲除的BMEC(脑微血管内皮细胞)、小鼠上，E44的侵袭、中性粒细胞(PMN)的迁移明显减弱；尼古丁的激活作用也被阻断；海马区炎症因子的分泌明显减少。由细菌感染所致的BMEC细胞的由α7nAChR介导的钙内流被完全阻断。这些证据表明：α7nAChR是一个很好的治疗细菌性脑膜炎的靶点，通过抑制其功能可以对细菌性脑膜炎的三个病理特征均可以有效的阻断。盐酸美金刚(MemantineHydrochloride，化学名称为3,5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐(3,5-Dimethyl-1-aminoadamantanehydrochloride，又名3.5-二甲基三环[3.3.1.1.(3.7)]癸烷-1-氨基盐酸盐(3,5-Dimethyltricyclo(3.3.1.1(3,7))decan-1-aminehydrochloride),下文中简称MEM或Memantine)。最初发现为NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂，可通过阻断谷氨酸盐的作用而缓解阿尔茨海默病患者的症状，是FDA批准可以用于治疗严重阿尔茨海默病的药物。该药物发现具有强的抑制α7nAChR活性(IC50＝5.1umol/L)，这种抑制活性要强于对NMDA的抑制活性。说明MEM是一个双功能受体拮抗剂。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了盐酸美金刚在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途，其中，所述盐酸美金刚的结构式如式(I)所示：另一方面，本专利技术还提供了盐酸美金刚和抗生素的联合使用在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途，其中，所述盐酸美金刚的结构式如所述式(I)所示。在其中一个实施例中，所述细菌感染引起的疾病为细胞内的包括大肠杆菌E44在内的细菌感染引起的疾病。在其中一个实施例中，所述疾病为细菌性脑膜炎或新生儿脓毒血症。在其中一个实施例中，所述盐酸美金刚通过逆转细菌致细胞基因表达谱的改变，协调抗炎系统、炎症系统从而达到抑制细菌侵袭、杀伤细胞内细菌的作用来预防和/治疗细菌感染引起的疾病。在其中一个实施例中，所述盐酸美金刚通过减少循环脑微血管内皮细胞在血液中的数量来预防和/治疗细菌性脑膜炎。在其中一个实施例中，所述盐酸美金刚通过中性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网(NET)来发挥杀菌作用从而预防和/治疗细菌感染引起的疾病。在其中一个实施例中，所述盐酸美金刚为α7nAChR的抑制剂。在其中一个实施例中，所述盐酸美金刚能够上调抗炎症基因IL-33,IL-18rap,MMP10和Irs1；同时下调炎症基因A20,CISH,Ptgds和ZFP36。在其中一个实施例中，所述细菌为多重耐药性细菌或非耐药菌；其中，所述多重耐药性细菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐多药肺炎链球菌(MDRSP)、万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、多重耐药性结核杆菌(MDR-TB)、多重耐药鲍曼不动杆菌(MRAB)以及携带有与不携带有NDM-1基因的多重耐药性大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中的至少一种；所述非耐药菌包括金黄色葡萄球菌、非耐药性肺炎链球菌、非耐药性结核杆菌、非耐药性鲍曼不动杆菌以及非耐药性肺炎克雷伯菌中的至少一种。在其中一个实施例中，所述多重耐药性细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；所述非耐药菌为金黄色葡萄球菌。在其中一个实施例中，所述抗生素为氨苄西林类抗生素。优选地，所述抗生素为氨苄青霉素。又一方面，本专利技术还提供了一种预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物组合物，其包括所述式(I)所示的盐酸美金刚和抗生素。在其中一个实施例中，所述抗生素为氨苄西林类抗生素。优选地，所述抗生素为氨苄青霉素。相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：本专利技术利用细胞、小鼠模型，采用了细胞侵袭、细胞迁移、小鼠细菌侵染、二代测序等技术，研究了MEM的抗细菌作用机制，发现：1)MEM可以有效逆转细菌所致的细胞表达谱的变化。MEM可以明显上调抗炎症基因如：IL-33,IL-18rap,MMP10和Irs1；同时下调一些炎症基因如：A20,CISH,Ptgds和ZFP36。这说明MEM通过协调抗炎基因、炎症基因的表达平衡，从而达到其抑制细菌侵袭、杀伤细胞内的细菌的作用。(2)MEM可以减少循环脑微血管内皮细胞(新生儿脓毒血症、脑膜炎的细胞标志物)在血液中的数量，阻断细胞菌性脑膜炎的发生。(3)通过抑制剂、激动剂等实验证明，MEM的抗功菌作用是通过抑制α7nAChR的功能介导的。相对于其它药物，MEM具有以下优点：(1)它可以有效杀伤细胞内细菌；(2)毒性小。该药物经FDA批准用于严重的阿尔茨海默病的治疗三十年了，足以证明其安全性。(3)该药物的作用主要是通过α7nAChR介导，可以有效阻断细菌性脑膜炎的三个主要病理特征。具有强的靶向性、高效性。附图说明图1显示了MEM可促进细菌E44诱导的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps，NETs)生成。因为DNA是NETs的主要组成部分，因此我们首先通过检测中性粒细胞DNA释放量来研究NETs生成。用中性粒细胞分离液Ficoll-Paque(GEHealthcare,USA)分离全血中性粒细胞，取1×105PMN接种于96孔板，然后经100nMPMA(阳性对照,sigma)；或不同浓度细菌E44；或E44(MOI＝10)加不同浓度MEM处理4小时，再加入Picogreen(LifeTechnologies,Invitrogen)工作液避光处理10min，荧光分光光度计检测各组荧光值，方法参考文献[1]；其中，图1A和图1B显示，尽管E44可呈浓度依赖性增加中性粒细胞培养上清中DNA含量，但是加入MEM仍然可显著促进E44作本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.盐酸美金刚在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途，其中，所述盐酸美金刚的结构式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.盐酸美金刚在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途，其中，所述盐酸美金刚的结构式如式(I)所示：2.盐酸美金刚和抗生素的联合使用在制备预防和/或治疗细菌感染引起的疾病的药物中的用途，其中，所述盐酸美金刚的结构式如所述式(I)所示。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述细菌感染引起的疾病为细胞内的包括大肠杆菌E44在内的细菌感染引起的疾病。4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述疾病为细菌性脑膜炎或新生儿脓毒血症。5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述盐酸美金刚通过逆转细菌致细胞基因表达谱的改变，协调抗炎系统、炎症系统从而达到抑制细菌侵袭、杀伤细胞内细菌的作用来预防和/治疗细菌感染引起的疾病。6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述盐酸美金刚通过减少循环脑微血管内皮细胞在血液中的数量来预防和/治疗细菌性脑膜炎。7.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述盐酸美金刚通过中性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网来发挥杀菌作用从而预防和/治疗细菌感染引起的疾病。8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述盐酸美金刚为α7nAChR的抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄胜和，
申请(专利权)人：黄胜和，
类型：发明
国别省市：广东,44